朱州 秦佳寧 陳日新 李竟長(zhǎng) 李敏 郭旭飛 林誠(chéng) 覃振哲 倪秉強(qiáng)

[摘要] 目的 探討不同劑量阿司匹林對(duì)改善晚期化療后結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響。 方法 選取2012年1月～2013年4月柳州市人民醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者80例，根據(jù)阿司匹林的使用劑量分為低劑量組（40例）和高劑量組（40例）。低劑量組患者在化療后給予阿司匹林100 mg/d，高劑量組在化療后給予阿司匹林200 mg/d。比較兩組患者治療后總有效率，記錄兩組患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、3年總生存率（OS）、5年OS，比較兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 高劑量組總有效率、疾病控制率顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療后血清CA199、CEA均降低，且高劑量組低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。高劑量組患者PFS、3年OS、5年OS均顯著高于低劑量組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。高劑量組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 晚期結(jié)直腸癌患者化療后給予高劑量阿司匹林治療，療效較佳，可明顯降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者生存率，但不良反應(yīng)較多，臨床可視患者具體情況選擇劑量。

[關(guān)鍵詞] 不同劑量;阿司匹林;化療后;晚期結(jié)直腸癌;預(yù)后

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（b）-0104-04

結(jié)直腸癌是胃腸道中的惡性腫瘤，早期癥狀無(wú)特異性，伴隨著腫塊的增大逐漸出現(xiàn)便血、腹瀉、局部腹痛等癥狀，而晚期結(jié)直腸癌患者則出現(xiàn)貧血、體重減輕等現(xiàn)象[1]。該病發(fā)病率、病死率極高，在眾多惡性腫瘤中發(fā)病率排名第三，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)結(jié)直腸癌者高達(dá)93萬(wàn)，而在我國(guó)每年新發(fā)病例高達(dá)130 000～160 000例，給人類(lèi)健康帶來(lái)極大威脅[2]。目前，已有大量研究顯示，氟尿嘧啶化療能有效提高晚期結(jié)直腸癌的局部控制率[3-4]。然而隨著化療周期的延長(zhǎng)不良反應(yīng)也會(huì)隨之增加，對(duì)于大部分患者往往難以耐受長(zhǎng)療程、大強(qiáng)度的化療，化療后需配合其他輔助藥物治療以防患者病情惡化[5]。因此，對(duì)輔助化療配合藥物的探討已成為臨床的研究熱點(diǎn)。阿司匹林作為歷史悠久的非甾體類(lèi)抗炎藥物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)熱解痛作用，常用于抗炎抗風(fēng)濕治療[6]。近年來(lái)有不少研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌患者具有一定的保護(hù)作用，可降低腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。然而關(guān)于阿司匹林的具體服用劑量會(huì)對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后產(chǎn)生的影響尚無(wú)明確定論，鑒于此，本研究通過(guò)探討不同劑量阿司匹林對(duì)改善晚期化療后結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響，以期為臨床治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月～2013年4月柳州市人民醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織制定的有關(guān)結(jié)直腸癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)室病理切片確診;②經(jīng)化療治療且病情穩(wěn)定者;③生存期均≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎等臟器功能障礙者;②合并有其他惡性腫瘤者;③對(duì)本次研究使用藥物存在過(guò)敏反應(yīng)者;④合并凝血功能障礙者;⑤意識(shí)不清晰無(wú)法配合本次研究者;⑥合并風(fēng)濕免疫系統(tǒng)等影響研究結(jié)果的慢性疾病者。根據(jù)阿司匹林的使用劑量將患者分為低劑量組（40例）和高劑量組（40例），兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

所有患者采用含氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合化療方案治療且均未使用過(guò)靶向藥物治療。腫瘤達(dá)到化療最大縮小率后，低劑量組給予阿司匹林腸溶片（西安利君制藥有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：20111116，規(guī)格：0.3 g）100 mg/d，高劑量組給予阿司匹林200 mg/d，兩組患者均連續(xù)服藥3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①以門(mén)診復(fù)查或電話等方式進(jìn)行為期5年的隨訪，記錄兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、3年總生存率（OS）、5年OS。②采集患者治療前后清晨空腹靜脈血4 mL，3000 r/min離心8 min，離心半徑為6 cm，取上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)腸癌相關(guān)抗原（CA199），采用電化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）水平，所用儀器為CENTAUR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒購(gòu)自博士德生物工程有限公司，陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)分別為：CEA>6.0 ng/mL，CA199>37.0 U/mL。③記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定[10]，具體如下：完全緩解（CR）：病灶消失，且消失時(shí)間持續(xù)1個(gè)月以上;部分緩解（PR）：病灶面積減少≥30%，持續(xù)1個(gè)月以上;病情穩(wěn)定（SD）病灶面積減少<30%;疾病進(jìn)展（PD）出現(xiàn)新的病灶或病灶面積增加超過(guò)20%。總有效率（OR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

高劑量組的OR、DCR均顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組患者治療前血清CA199、CEA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組患者治療后血清CA199、CEA均降低，且高劑量組低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3 兩組患者隨訪期間PFS、OS比較

高劑量組患者PFS、3年OS、5年OS均顯著高于低劑量組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況

高劑量組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

結(jié)直腸癌是由結(jié)腸細(xì)胞或直腸細(xì)胞發(fā)生惡性病變演化而成的，近年來(lái)發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)[11]。結(jié)直腸癌的主要治療方法為手術(shù)治療，然而由于該病早期癥狀不明顯，約1/3的患者一經(jīng)確診便已是晚期，已錯(cuò)過(guò)手術(shù)最佳治療時(shí)機(jī)。晚期結(jié)直腸癌患者行手術(shù)治療，弊端如下：術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率風(fēng)險(xiǎn)較高;直腸及直腸周邊器官缺乏腹膜覆蓋，導(dǎo)致腫瘤部位易發(fā)生浸潤(rùn)現(xiàn)象。因此，藥物治療已成為晚期結(jié)直腸癌患者的首選治療方案[12-14]。新輔助化療具有一定的療效，但多數(shù)化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)患者的機(jī)體免疫造成不同程度的損害，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[15]。自學(xué)者在1988年首次報(bào)道阿司匹林具有預(yù)防結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞增殖的作用后[16]，不斷有臨床研究以及隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)阿司匹林在結(jié)直腸癌的預(yù)防中的積極意義[17-18]。且美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）在2016年發(fā)表報(bào)道中更是提出可將阿司匹林作為結(jié)直腸癌防治的一級(jí)藥物[19]。田赟等[20]學(xué)者的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，阿司匹林可明顯促進(jìn)結(jié)直腸癌小鼠模型結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡，且對(duì)腸道炎癥無(wú)明顯影響。隨著研究的深入，不少研究表明阿司匹林亦可明顯改善晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，如楊林承等[21]對(duì)結(jié)直腸癌患者的臨床觀察表明，使用阿司匹林者其病死率大大降低。目前臨床對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者化療后阿司匹林的具體用量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，阿司匹林的用量對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響的相關(guān)報(bào)道更為少見(jiàn)，本研究就此展開(kāi)探討。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量組OR、DCR顯著高于低劑量組（P < 0.05）。提示高劑量阿司匹林可顯著提升晚期結(jié)直腸癌患者臨床療效，這可能與高劑量阿司匹林可在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到血藥濃度，迅速發(fā)揮藥效有關(guān)。同時(shí)本研究還顯示，兩組患者治療后血清CA199、CEA均降低（P < 0.05），且高劑量組低于低劑量組（P < 0.05）。CEA、CA199均是惡性腫瘤相關(guān)物質(zhì)，隨著腫瘤細(xì)胞的增殖分化，CA199、CEA均呈現(xiàn)高表達(dá)。研究中CA199、CEA水平均得到較好的控制，提示高劑量阿司匹林可顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，阿司匹林通過(guò)絲氨酸殘基的乙?；饔靡种骗h(huán)氧化酶活性，而環(huán)氧化酶可催化前列腺素E2形成，前列腺素E2具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)腫瘤血管生成等作用，其在結(jié)直腸癌的防治作用主要與其抑制了環(huán)氧化酶活性，從而影響前列腺素E2生成以及血小板激活息息相關(guān)[22]。另高劑量組患者PFS、3年OS、5年OS均顯著高于低劑量組患者（P < 0.05），提示高劑量阿司匹林可顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)后。高劑量組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于低劑量組（P < 0.05），提示高劑量阿司匹林治療期間不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)根據(jù)患者具體情況給予適當(dāng)劑量。

綜上所述，與低劑量阿司匹林比較，晚期結(jié)直腸癌患者化療后給予高劑量阿司匹林治療，療效較佳，可明顯降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者生存率，有效提高患者預(yù)后，然而高劑量阿司匹林導(dǎo)致患者不良反應(yīng)較多，臨床可視患者具體情況選擇合適劑量。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Kawahara H，Mouri T，Ishida K，et al. Usefulness of TAS-102 as third-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer [J]. Anticancer Res，2018，38（4）：2419-2422.

[2]? 夏秀娟，李粉婷，劉佳，等.轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌抗血管生成靶向治療的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（1）：187-191.

[3]? Lee JH，Yoon YM，Han YS，et al. Melatonin promotes apoptosis of oxaliplatin-resistant colorectal cancer cells through inhibition of cellular prion protein [J]. Anticancer Res，2018，38（4）：1993-2000.

[4]? 黃國(guó)軍，王光紅，高超，等.替吉奧與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（3）：181-183.

[5]? 左富義，于波，聶玉輝，等.替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療結(jié)直腸癌的療效比較研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20（29）：3612-3616.

[6]? 王川，劉敏，李忠東，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)比單用化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2015，26（33）：4664-4668.

[7]? 葉華，陳平，戴文宇，等.結(jié)直腸癌患者長(zhǎng)期口服低劑量阿司匹林與預(yù)后關(guān)系的Meta分析[J].中華胃腸外科雜志，2015，18（6）：589-592.

[8]? 苗鵬，關(guān)琳，邢承忠，等.服用阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌患者生存獲益的Meta分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，44（6）：528-532，537.

[9]? 李彬，劉霞.WHO結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)在術(shù)前活組織檢查病理診斷中的應(yīng)用[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2013，22（11）：810-813.

[10]? 王川，劉敏，李忠東，等.西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)比單用化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2015，26（33）：4664-4668.

[11]? Lee JH，Yoon YM，Han YS，et al. Melatonin Promotes Apoptosis of Oxaliplatin-resistant Colorectal Cancer Cells Th-rough Inhibition of Cellular Prion Protein [J]. Anticancer Res，2018，38（4）：1993-2000.

[12]? 劉勁松，李麗萍，劉俊，等.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療對(duì)結(jié)直腸癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，34（2）：333-334.

[13]? 周黃燕，袁敏，閔衛(wèi)平，等.結(jié)直腸癌術(shù)中植入5-氟尿嘧啶緩釋劑的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2017，28（3）：355-359.

[14]? Sperling D，Jandorf L，Sriphanlop P，et al. Co-care：A registry for individuals at increased risk for colorectal cancer [J]. J Registry Manag，2017，44（1）：11-16.

[15]? 李金明，錢(qián)江輝，吳庭玉，等.奧沙利鉑白蛋白納米粒的制備及其應(yīng)用于結(jié)直腸癌腹腔化療的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2017，48（12）：1751-1757.

[16]? Suenaga M，Akiyoshi T，Shinozaki E，et al. A Feasibility study of Capecitabine and oxaliplatin for patients with Stage Ⅱ/Ⅲ colon cancer-ACTOR study[J].Anticancer Res，2018，38（3）：1741-1747.

[17]? 許穎，謝鵬雁，王化虹，等.阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌的預(yù)防作用[J].中國(guó)醫(yī)刊，2015，50（2）：31-35.

[18]? 丁琦，孫國(guó)平.阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（10）：1827-1831.

[19]? 袁晉青，徐娜.阿司匹林用于心血管疾病和結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防：美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組推薦解讀[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2016，31（z2）：42-44.

[20]? 田赟，李楠，葉英，等.阿司匹林對(duì)結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠模型腫瘤細(xì)胞凋亡的影響[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2012， 17（12）：1062-1065.

[21]? 楊林承，祖凌云，高煒，等.阿司匹林在結(jié)直腸癌預(yù)防中的價(jià)值[J].中華全科醫(yī)師雜志，2017，16（5）：403-406.

[22]? 陳鵬，夏冬.阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展[J].腫瘤研究與臨床，2018，30（2）：141-144.

（收稿日期：2018-09-11? 本文編輯：蘇? ?暢）