楊麗紅 肖波 侯麗霞 姚冬

摘要：淫羊藿苷是傳統(tǒng)補(bǔ)益中藥淫羊藿的有效活性成分之一，研究發(fā)現(xiàn)可影響多種細(xì)胞的增殖。淫羊藿苷主要促進(jìn)骨組織相關(guān)細(xì)胞增殖，包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨膜細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞，淫羊藿苷抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，包括骨肉瘤細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞和卵巢癌細(xì)胞等，淫羊藿苷亦可調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的增殖，包括神經(jīng)干細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。但淫羊藿苷對(duì)細(xì)胞增殖促進(jìn)和抑制的雙重調(diào)節(jié)機(jī)制需要進(jìn)一步研究，方能為其在細(xì)胞增殖紊亂相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：淫羊藿苷;細(xì)胞增殖;促進(jìn);抑制

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.6? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.01.012

文章編號(hào)：1006-1959（2019）01-0033-04

Advances in Research on the Regulation of Cell Proliferation by Icariin

YANG Li-hong，XIAO Bo，HOU Li-xia，YAO Dong

（Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Guilin Medical College，Guilin 541004，Guangxi，China）

Abstract：Icariin is one of the effective active ingredients of traditional Chinese herbal medicine Epimedium， which has been found to affect the proliferation of various cells. Icariin mainly promotes the proliferation of bone-related cells， including osteoblasts， chondrocytes， periosteal cells， mesenchymal stem cells， and icariin inhibits proliferation of various tumor cells， including osteosarcoma cells， breast cancer cells， and ovarian cancer. Apoptosis can also regulate the proliferation of other cells， including neural stem cells and smooth muscle cells. However， the dual regulation mechanism of icariin on cell proliferation promotion and inhibition needs further research to provide a theoretical basis for its application in cell proliferation disorders.

Key words：Icariin;Cell proliferation;Promotion;Inhibition

淫羊藿屬于蓼科（Polygonaceae）的開(kāi)花植物屬。近代研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿具有廣泛作用，除了傳統(tǒng)補(bǔ)腎益氣功效外，還可降低血壓，促進(jìn)造血、免疫功能及對(duì)抗骨質(zhì)疏松、衰老、腫瘤等[1]。高分離度液相色譜（high-performance liquid chromatography，HPLC）分析顯示，淫羊藿總黃酮由7個(gè)復(fù)合物組成，淫羊藿苷（Icariin）為主要的有效成分[2]。本文對(duì)近年來(lái)淫羊藿苷在細(xì)胞增殖中的調(diào)節(jié)作用的相關(guān)研究做一綜述，為進(jìn)一步探討淫羊藿苷通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖而作用于骨代謝、腫瘤等疾病的藥理作用機(jī)制提供參考。

1淫羊藿苷促進(jìn)細(xì)胞增殖

1.1淫羊藿苷促進(jìn)骨組織相關(guān)細(xì)胞的增殖? 成骨細(xì)胞是一類(lèi)特異的、終端分化的間充質(zhì)干細(xì)胞，是骨組織的主要結(jié)構(gòu)和功能細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的產(chǎn)生、分泌和礦化，在骨代謝平衡和損傷修復(fù)中發(fā)揮極其重要的作用。淫羊藿苷促成骨細(xì)胞的增殖作用，與Wnt通路、雌激素受體通路及miRNA相關(guān)信號(hào)有關(guān)。Song L等人發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可通過(guò)雌激素受體影響細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號(hào)激活增加小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞MC3T3-E1數(shù)量[3]。朱曉峰等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖是由雌激素受體介導(dǎo)，且有絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路參與[4]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷不僅可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-2）、骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)[5]，且通過(guò)miR-153/Runx2通路及ERα-Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮強(qiáng)烈的成骨增殖和分化作用[6]。Xia LL等將淫羊藿苷與PHBV支架結(jié)合，制成新型淫羊藿苷遞送多孔PHBV支架（IDPPSs），發(fā)現(xiàn)含有0.1%淫羊藿苷的IDPPS能明顯增加人成骨細(xì)胞樣MG-63細(xì)胞和前成骨細(xì)胞MC3T3-E1細(xì)胞的數(shù)量[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷代謝產(chǎn)物淫羊藿素處理骨質(zhì)疏松大鼠，能夠顯著增加骨表面成骨細(xì)胞數(shù)量[8]。

軟骨細(xì)胞（chondrocytes）是存在于健康軟骨中的唯一細(xì)胞群，其作用是產(chǎn)生并維系由膠原蛋白和蛋白多糖構(gòu)成的軟骨基質(zhì)。有研究表明淫羊藿苷可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，Wang PZ等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠以劑量依賴(lài)的方式增加軟骨細(xì)胞數(shù)量，上調(diào)成軟骨基因表達(dá)和軟骨基質(zhì)蛋白合成，其機(jī)制可能通過(guò)激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（Hypoxia inducible factor-1alpha，HIF-1α），調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖、分化和與軟骨下骨形成的整合，從而促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)[9]。劉益杰等用不同濃度的淫羊藿苷作用于IL-1β處理過(guò)的軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)降低MMP13 mRNA表達(dá)，抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞退變，并促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[10]。軟骨細(xì)胞是軟骨組織的唯一結(jié)構(gòu)細(xì)胞，淫羊藿苷增加軟骨細(xì)胞數(shù)量的作用，表明它對(duì)軟骨修復(fù)具有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

骨膜是覆蓋所有骨表面的膜結(jié)構(gòu)，并且由包含成纖維細(xì)胞的纖維層和祖細(xì)胞的生長(zhǎng)層（骨膜細(xì)胞）組成。骨膜細(xì)胞是成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞的前體細(xì)胞，李紅明等人發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可能通過(guò)上調(diào)雌激素受體α，β蛋白的表達(dá)促進(jìn)骨膜細(xì)胞增殖[11]。鐘秀霞等人發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可促進(jìn)骨膜細(xì)胞增殖和分化，且其機(jī)制與上調(diào)OPG、骨橋蛋白（OPN）和Runx2的表達(dá)有關(guān)[12]，以上研究表明淫羊藿苷可通過(guò)促進(jìn)骨膜細(xì)胞增殖，有助于骨膜生長(zhǎng)和修復(fù)。

淫羊藿苷可促進(jìn)人牙周膜細(xì)胞（hPDLC）的增殖，Lv XC等人發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷在合適的濃度范圍（10-6～10-8 mol/L）劑量依賴(lài)性地促進(jìn)hPDLC的增殖，提示淫羊藿苷可用于根尖周組織再生[13]。Pei ZH等人也發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷以劑量和時(shí)間依賴(lài)性方式促進(jìn)人牙周膜細(xì)胞增殖，并且上調(diào)核結(jié)合因子α亞單位1（Cbfa1）、骨鈣素（OC）和OPG表達(dá)，下調(diào)NF-κB受體活化因子配體（RANKL）的產(chǎn)生和RANKL/OPG表達(dá)比率，表明淫羊藿苷通過(guò)刺激人牙周膜細(xì)胞的增殖和成骨分化，并抑制破骨細(xì)胞分化對(duì)治療牙槽骨吸收和促進(jìn)牙周組織再生方面的潛在的開(kāi)發(fā)價(jià)值[14]。

1.2淫羊藿苷可促進(jìn)干細(xì)胞的增殖? 干細(xì)胞是一種尚未分化成熟的細(xì)胞，在某些條件下可分化成多種功能細(xì)胞，在組織形成和損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮極其重要的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞是一類(lèi)能夠分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等細(xì)胞類(lèi)型的祖細(xì)胞。淫羊藿苷可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，F(xiàn)u SP等發(fā)現(xiàn)低濃度的淫羊藿苷可以促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的增殖，且與Wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)[15]。Wei QS[16]等也發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷通過(guò)ERα-Wnt /β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑顯著增強(qiáng)大鼠BMSCs的增殖和堿性磷酸酶（ALP）活性，并上調(diào)成骨基因。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷不僅可通過(guò)ERα-Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)途徑作用，還可通過(guò)激活ERK和p38MAPK信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)大鼠BMSCs的增殖[17]。這些發(fā)現(xiàn)為體外擴(kuò)增骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的含量提供了一種新的有效途徑，并為今后干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。通過(guò)淫羊藿苷促進(jìn)骨組織相關(guān)細(xì)胞增殖的研究，表明淫羊藿苷在骨損傷修復(fù)和重建中能夠發(fā)揮積極的成骨作用，體現(xiàn)出其具有十分重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

淫羊藿苷也可促進(jìn)其他干細(xì)胞的增殖。Ye YP等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能促進(jìn)大鼠脂肪干細(xì)胞（rASC）的增殖，且與激活RhoA-TAZ信號(hào)傳導(dǎo)途徑有關(guān)[18]。Yang P等從自然流產(chǎn)后獲得的16～20周人胎兒的紋狀體中分離單細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷促進(jìn)人神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增殖和調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而表明淫羊藿苷可通過(guò)調(diào)節(jié)NSC活性發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用[19]。Huang JH等取來(lái)源于小鼠胚胎的前腦神經(jīng)干細(xì)胞，通過(guò)機(jī)械解離成單細(xì)胞懸液，并用淫羊藿苷處理，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以促進(jìn)NSCs的自我更新，且證明此種作用與ERK/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活有關(guān)[20]。淫羊藿苷復(fù)合殼聚糖膠原材料能夠促進(jìn)施旺細(xì)胞（Schwann's cells）和PC12神經(jīng)細(xì)胞增殖[21]，亦有報(bào)道表明淫羊藿苷具有神經(jīng)保護(hù)作用，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受β淀粉體誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性損傷[22，23]，表明淫羊藿苷可能應(yīng)用于神經(jīng)組織工程中和預(yù)防/保護(hù)老年癡呆靶向藥物開(kāi)發(fā)。Huang ZD等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能顯著促進(jìn)CD133+/CD24+腎干/祖細(xì)胞增殖，其有效地減輕了5/6腎切除術(shù)誘導(dǎo)的慢性腎衰竭[24]。

1.3淫羊藿苷促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖? 有少部分研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷具有促進(jìn)某些腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Shi WG等發(fā)現(xiàn)濃度10 μmol/L的淫羊藿苷可顯著促進(jìn)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖[25]。Ma HR等首次發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷通過(guò)激活了膜偶聯(lián)雌激素受體（GPER1）介導(dǎo)EGRK-MAPK信號(hào)通路可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞SKBr3的增殖[26]。由于淫羊藿苷是植物雌激素，可通過(guò)雌激素受體通路參與由雌激素介導(dǎo)的一系列生理作用，可能是淫羊藿苷能夠促進(jìn)乳腺癌相關(guān)細(xì)胞增殖的機(jī)制。

1.4淫羊藿苷促進(jìn)其他細(xì)胞的增殖? 淫羊藿苷可促進(jìn)生殖細(xì)胞的增殖，Nan Y等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷通過(guò)激活ERK1/2信號(hào)通路在體外增加支持細(xì)胞Sertoli的數(shù)量，能解釋對(duì)雄性生殖能力有部分支持作用[27]。Su YS等利用離體實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)用淫羊藿苷不僅能通過(guò)刺激真皮乳頭細(xì)胞（DPC）中的促生長(zhǎng)因子IGF-1表達(dá)來(lái)促進(jìn)小鼠毛囊生長(zhǎng)，亦可顯著增加基質(zhì)角質(zhì)形成細(xì)胞的數(shù)量[28]。

2淫羊藿苷抑制細(xì)胞的增殖

2.1淫羊藿苷可抑制多個(gè)腫瘤細(xì)胞的增殖? 植物天然藥物在抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中具有重要價(jià)值，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，淫羊藿苷對(duì)多個(gè)腫瘤細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用。Li JW等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷靶向作用PTEN、RECK和Bcl-2蛋白來(lái)抑制卵巢細(xì)胞A2780的增殖，誘導(dǎo)其凋亡[29]。Ren YX等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖，且與影響Wnt/β-catenim信號(hào)傳導(dǎo)途徑相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)[30]。Jung YY等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷作為STAT3阻斷劑在骨髓瘤治療中的潛在應(yīng)用[31]。成神經(jīng)管細(xì)胞瘤是兒童中最常見(jiàn)的惡性腦腫瘤類(lèi)型，Sun Y等在體外發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠劑量和時(shí)間依賴(lài)性地降低細(xì)胞活力，抑制人髓母細(xì)胞瘤Daoy和D341細(xì)胞的集落形成能力，導(dǎo)致細(xì)胞在分裂S期阻滯，還可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且呈劑量依耐性。在動(dòng)物水平，淫羊藿苷能夠抑制小鼠模型腫瘤生長(zhǎng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。體外和體內(nèi)結(jié)果表明淫羊藿苷可能發(fā)揮抗成神經(jīng)管細(xì)胞瘤作用[32]。Wang ZM等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷通過(guò)降低Bcl-2蛋白量抑制肝癌HepG2細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并破壞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架[33]。Wang Z等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷通過(guò)劑量依賴(lài)性的方式抑制急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）相關(guān)細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)凋亡，且通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS和三氧化二砷（ATO）的量，表現(xiàn)出抗腫瘤作用，因此淫羊藿苷和ATO聯(lián)合治療可能為APL患者提供一種新的治療選擇[34]。Li W等也發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷抑制肝細(xì)胞性肝癌（HCC）細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并且在體內(nèi)外均增強(qiáng)了ATO的抗腫瘤作用，且與細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生和NF-κB活性的抑制有關(guān)[35]。Yang LJ等發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷不僅可呈劑量依賴(lài)性地抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡，還可加強(qiáng)替莫唑胺（TMZ）的抗腫瘤作用，且證明此種作用也與NF-κB活性的抑制相關(guān)[36]。Shi DB等也發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷在體外和體內(nèi)可通過(guò)抑制NF-κB活性抑制結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞生長(zhǎng)并增強(qiáng)CRC中5-FU的抗腫瘤活性[37]。以上研究可說(shuō)明，淫羊藿苷在抗腫瘤方面有廣泛的潛在應(yīng)用價(jià)值。

2.2淫羊藿苷抑制其他細(xì)胞的增殖? 淫羊藿苷不僅可以抑制癌細(xì)胞的增殖，還可以抑制其他細(xì)胞增殖。Hu Y等研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可通過(guò)抑制PCNA表達(dá)和ERK1/2的失活抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）引起的血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增殖[38]。Shen R等人發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可抑制脾和淋巴結(jié)中Th1和Th17細(xì)胞的頻率，且用淫羊藿苷處理后的小鼠在其中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）單核細(xì)胞中也顯示較低頻率的Th17細(xì)胞，其作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突細(xì)胞（DC）來(lái)介導(dǎo)的[39]。表明淫羊藿苷在炎癥性疾病和心血管疾病中也可能發(fā)揮作用。

3總結(jié)

淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，其對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)和抑制雙重作用可能與細(xì)胞的種類(lèi)和激活不同的信號(hào)通路有關(guān)。目前大多研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能促進(jìn)骨組織相關(guān)細(xì)胞增殖，包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨膜細(xì)胞、骨髓基質(zhì)干細(xì)胞，具有預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松、促進(jìn)骨骼再生的作用。此外，淫羊藿苷還可促進(jìn)其他干細(xì)胞及組織細(xì)胞的增殖，有助于組織的修復(fù)。淫羊藿苷除了可促進(jìn)細(xì)胞增殖，對(duì)某些細(xì)胞增殖也存在抑制作用，例如破骨細(xì)胞和絕大部分的癌細(xì)胞，表明其具有潛在的抗癌作用，但是淫羊藿苷對(duì)于某些乳腺癌細(xì)胞則表現(xiàn)為促進(jìn)作用，可能與淫羊藿苷的雌激素樣作用有關(guān)。淫羊藿苷對(duì)于某些過(guò)度增生的細(xì)胞，例如血管平滑肌細(xì)胞等，也有一定的抑制作用，顯示了其可能應(yīng)用于心血管疾病研究。本文回顧了近年來(lái)發(fā)表在中外學(xué)術(shù)期刊上關(guān)于淫羊藿苷對(duì)各種細(xì)胞增殖作用的調(diào)控研究，希望可為以后研究淫羊藿苷對(duì)抗異常細(xì)胞增生，促進(jìn)組織細(xì)胞修復(fù)提供研究依據(jù)。

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