王凌玲 雷夢覺 鄔甦 周桂秀 胡杰 涂燕平
(江西省人民醫(yī)院二部 1心血管科,江西 南昌 330006;2檢驗(yàn)科)
高血壓發(fā)病率高〔1〕,我國75%為H型高血壓〔2〕。心肌纖維化(MF)是在心肌損傷和修復(fù)時大量膠原在心肌細(xì)胞外間質(zhì)沉積的過程,可導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生及催生心律失?!?〕,從而增加了心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)。H型高血壓可顯著升高患者心腦血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)〔4,5〕。目前H型高血壓MF的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,Li等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血管緊張素(Ang)Ⅱ濃度增高,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化;Spinale等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1(MT1-MMP)參與了組織重構(gòu)。本研究擬探討H型高血壓患者M(jìn)F與AngⅡ、MT1-MMP水平變化的相關(guān)性。
1.1一般資料 2015年2月至2017年10月在江西省人民醫(yī)院門診體檢及心內(nèi)科就診高血壓人群127例。平均年齡(61.42±7.52)歲。依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》制定的標(biāo)準(zhǔn)〔2〕:收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg,既往有高血壓史,目前正使用降壓藥物,血壓雖未達(dá)到上述水平,也診斷為高血壓。按照同型半胱氨酸(Hcy)水平〔3〕分為H型高血壓組72例(Hcy濃度>10 μmol/L),男38例,女34例,年齡50~73〔平均(61.36±6.47)〕歲;高血壓對照組55例(Hcy濃度≤10 μmol/L),男29例,女26例,年齡50~73〔平均(62.15±5.86)〕歲。另從來江西省人民醫(yī)院體檢人群中,選取年齡、性別、體質(zhì)量等因素與高血壓患者相匹配的健康者,作為正常對照組60例,男32例,女28例,年齡50~73〔平均(61.06±6.21)〕歲。均知情同意,自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn):排除繼發(fā)性高血壓,糖尿病、冠心病、腦卒中、慢性腎臟疾??;非高血壓性心臟病,如瓣膜性心臟病、肺源性心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、先天性心臟病、心肌病等及其他嚴(yán)重的器質(zhì)性病變。
1.2研究方法
1.2.1一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)測定 收集一般臨床資料:性別、年齡、吸煙、體重指數(shù)(BMI)、心率;實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)測定:本研究所有標(biāo)本均在江西省人民醫(yī)院同一臺日本日立7600全自動生化分析儀檢測,采集禁食12 h后靜脈血,測定血三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖、肌酐、尿酸及采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA,試劑由上海研域生物科技公司提供)檢測血清Hcy水平。
1.2.2MF檢測及圖像分析 采用 Siemens Trio Tim 超導(dǎo)磁共振成像儀及其配備心臟線圈。對二腔心、四腔心及左心室行短軸位電影序列掃描。囑患者屏氣,對左心室基底段、中段及心尖段行短軸位MOLLI序列T1 mapping掃描。采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射對比劑Gd-DTPA(0.5 mmol/L),流率3 ml/s,注射劑量 0.2 ml/kg,后以相同流率跟注20 ml生理鹽水。10 min后對二腔心、四腔心及左心室行短軸位電影序列掃描。采用手動勾畫左心室短軸位心內(nèi)、外膜(避開血池及乳頭肌)的方法選取感興趣區(qū)域(ROI),測量增強(qiáng)后的T1值〔7〕。
1.2.3血清AngⅡ、MT1-MMP水平測定 采取所有受檢者晨起空腹血,一般6~10 ml。血液保存于一次性真空采血管分離膠-促凝管中,上下顛倒搖勻,室溫放置2 h,使用離心機(jī)離心15 min,取上清液-75℃保存。采用放射免疫法〔試劑由阿拉丁試劑(上海)有限公司提供〕檢測血清AngⅡ水平;采用ELISA(試劑由美國Amersham Biosciences公司提供)檢測血清 MT1-MMP水平。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行方差分析、SNK法及直線相關(guān)分析。
2.1基本資料 H型高血壓組、高血壓對照組收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C高于正常對照組(P<0.05)。H型高血壓Hcy水平明顯高于高血壓對照組、正常對照組(P<0.05),見表1。
2.2各組間心肌磁共振T1值及血清AngⅡ、MT1-MMP水平比較 H型高血壓組、高血壓對照組心肌磁共振增強(qiáng)后T1值明顯低于正常對照組,AnyⅡ、MT1-MMP水平明顯高于對照組(P<0.05),H型高血壓組心肌磁共振增強(qiáng)后T1值低于高血壓對照組,而血清AngⅡ、MT1-MMP水平高于高血壓對照組(P<0.05),見表2。
表1 三組基本資料比較
與正常對照組比較:1)P<0.05;與高血壓對照組比較:2)P<0.05,下表同
表2 三組T1值、血清AngⅡ及MT1-MMP水平比較
2.3直線相關(guān)分析 心肌磁共振T1值與血清Hcy、AngⅡ、MT1-MMP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.635、-0.522、-0.481,P<0.05)。血清Hcy與AngⅡ、MT1-MMP水平呈正相關(guān)(r=0.432、0.578,P<0.05)。
MF的組織結(jié)構(gòu)中膠原容積分?jǐn)?shù)或膠原纖維濃度大幅度提高,造成各型膠原比例失調(diào)及排列紊亂等,是心肌重構(gòu)主要表現(xiàn)之一。心肌僵硬度增加,心肌順應(yīng)性降低,導(dǎo)致心肌收縮及舒張功能降低,促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生;也是心律失常發(fā)生的重要物質(zhì)基礎(chǔ),心肌組織的電傳導(dǎo)發(fā)生變異而誘發(fā)心律失常,增加了心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)〔8~11〕。Hcy是甲硫氨基酸轉(zhuǎn)甲基后生成的中間代謝產(chǎn)物〔12〕,其易被氧化產(chǎn)生過氧化物和自由基,對血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板、纖溶系統(tǒng)、凝血-抗凝血系統(tǒng)等有損傷效應(yīng)。
本研究結(jié)果說明高血壓與MF有關(guān)。多項(xiàng)研究表明〔13~15〕,隨著高血壓的進(jìn)展,會引起心肌膠原的重構(gòu),導(dǎo)致MF,促進(jìn)了多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。許多臨床研究〔16,17〕證實(shí)Hcy是動脈粥樣硬化性心血管疾病的危險(xiǎn)因素。這表明高血壓、Hcy是MF的危險(xiǎn)因素。
本研究說明高血壓與AngⅡ、MT1-MMP水平有關(guān),且Hcy可能起了促進(jìn)作用。MF發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜,目前研究〔18〕顯示多種因素可引起MF的發(fā)生,包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、內(nèi)皮素、緩激肽、兒茶酚胺、一氧化氮及生長因子等。本研究直線相關(guān)分析說明AngⅡ、MT1-MMP可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化。Siddesha等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ可誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞的遷移。還有多項(xiàng)研究表明〔20~22〕在高血壓過程中,長期壓力超負(fù)荷將會激活RAAS,顯著提高AngⅡ濃度,AngⅡ與受體結(jié)合后促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成,誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化。Essa等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)MMPs調(diào)節(jié)異常時,可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)膠原堆積,引起MF。MT1-MMP是一種表達(dá)在細(xì)胞膜上的特殊類型的MMPs〔24〕,其可作用于多種細(xì)胞外基質(zhì)成分和細(xì)胞黏附分子,參與許多重要的生理和病理過程,尤其是組織重構(gòu)。Goldsmith等〔25〕研究表明MT1-MMP可激活MMPs由酶原向活性形式轉(zhuǎn)化,可通過直接和間接作用參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解與改建,在纖維化發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。這表明高血壓、Hcy可能通過AngⅡ、MT1-MMP誘導(dǎo)H型高血壓患者M(jìn)F的發(fā)生。