呂莉　鄧明輝　郭立儀

[摘要]目的 探討亞高溫全身熱療聯(lián)合放療及唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床效果。方法 選取2016年7月1日～2018年12月31日我院腫瘤放療科收治的126例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為A組（42例）、B組（42例）與C組（42例）。A組采取單純放療，B組采取放療聯(lián)合唑來膦酸治療，C組采取亞高溫全身熱療聯(lián)合放療及唑來膦酸治療。比較三組的止痛、活動能力及生活質(zhì)量改善情況。結(jié)果 C組治療后的止痛總有效率為97.62%，高于A組的75.81%和B組的85.71%;C組的活動能力總有效率為95.24%，高于A組的69.05%和B組的83.33%;C組的生活質(zhì)量改善總有效率為97.62%，高于A組的76.19%和B組的83.33%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 采取亞高溫全身熱療聯(lián)合放療及唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，可明顯減輕患者的疼痛感，提高患者的活動能力，改善患者的生活質(zhì)量，效果理想。

[關(guān)鍵詞]亞高溫全身熱療;放療;唑來膦酸;聯(lián)合治療;惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移;臨床療效分析

[中圖分類號] R738.1 ? ? [文獻標識碼] A ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（b）-0065-04

Clinical effect of sub-hyperthermia whole body hyperthermia combined with radiotherapy and Zoledronic Acid in the treatment of bone metastasis of malignant tumors

LYU Li? ?DENG Ming-hui? ?Guo Li-yi

Department of Oncology， the Sixth People′s Hospital of Huizhou， Guangdong Province， Huizhou? ?516211， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of sub-hyperthermia whole body hyperthermia combined with radiotherapy and Zoledronic Acid in the treatment of bone metastasis of malignant tumors. Methods A total of 126 patients with bone metastases from malignant tumors admitted to the Department of Radiotherapy of our hospital from July 1， 2016 to December 31， 2018 were selected as the research objects. According to the random number table method， they were divided into group A （42 cases）， group B （42 cases） and group C （42 cases）. Group A was received radiotherapy alone， group B was received radiotherapy combined with Zoledronic Acid， and group C was received sub-hyperthermia combined with radiotherapy and Zoledronic Acid. Pain relief， mobility and quality of life were compared among the three groups. Results The total effective rate of pain relief after treatment was 97.62% in group C， higher than 75.81% in group A and 85.71% in group B; the total effective rate of activity in group C was 95.24%， which was higher than 69.05% in group A and 83.33% in group B; the total effective rate of improving the quality of life in group C was 97.62%， which was higher than that in group A （76.19%） and group B （83.33%）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion In the treatment of bone metastases from malignant tumors， sub-hyperthermia combined with radiotherapy and Zoledronic Acid can obviously relieve pain， improve the activity ability of patients， and improve the quality of life of patients with satisfactory results.

[Key words] Sub-hyperthermia whole body hyperthermia; Radiotherapy; Zoledronic acid; Combination therapy; Bone metastasis of malignant tumors; Clinical efficacy analysis

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一類疾病，給患者帶來極大的痛苦[1]。在腫瘤發(fā)展中，發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率較高，而骨骼是惡性腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的常見部位，可以引起患者骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件[2]。據(jù)文獻報道，放療對骨轉(zhuǎn)移瘤的止痛效果確切，放療后患者的疼痛緩解率可達80%～90%[3]。唑來膦酸含咪唑環(huán)為強效骨組織結(jié)合能力及抗骨吸收藥物，可抑制破骨細胞的活性[4]。熱療能殺傷腫瘤細胞，與放療、化療產(chǎn)生協(xié)同互補作用，增加腫瘤敏感性[5]。目前臨床上關(guān)于單純放療、唑來膦酸及放療聯(lián)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的報道較多，但是亞高溫全身熱療聯(lián)合放療及唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移較少。本研究將這3種治療方法聯(lián)合治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，觀察其在緩解患者疼痛、改善活動能力及生活質(zhì)量方面的優(yōu)勢。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年7月1日～2018年12月31日我院腫瘤放療科收治的126例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其分為A組（42例），B組（42例）和C組（42例）。A組中，男22例，女20例;年齡37～76歲，平均（62.8±5.9）歲;腫瘤原發(fā)部位：頸部5例，胸部18例，腹部19例;單發(fā)性轉(zhuǎn)移23例，多發(fā)性轉(zhuǎn)移19例。B組中，男23例，女19例;年齡35～75歲，平均（61.9±6.2）歲;腫瘤原發(fā)部位：頸部5例，胸部19例，腹部18例;單發(fā)性轉(zhuǎn)移24例、多發(fā)性轉(zhuǎn)移18例。C組中，男23例，女19例;年齡31～79歲，平均（63.3±6.2）歲;腫瘤原發(fā)部位：頸部6例，胸部20例，腹部16例;單發(fā)性轉(zhuǎn)移23，多發(fā)性轉(zhuǎn)移19例。三組患者的性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)證實存在原發(fā)惡性腫瘤患者[6];②均行骨掃描或CT、MRI提示有骨轉(zhuǎn)移灶存在者;③在相對應(yīng)的骨轉(zhuǎn)移灶處中度（Ⅱ級）以上骨痛者;④骨轉(zhuǎn)移灶未接受過放射治療，如接受過化療，雙磷酸鹽藥物或內(nèi)分泌治療，則相隔時間≥1個月者;⑤卡氏功能狀態(tài)評分標準（KPS）評分≥60分者;⑥治療前化驗血常規(guī)，肝腎功能及心電圖均正常者;⑦預(yù)計生存期>3個月者。排除標準：①依從性較差者;②對本研究藥物過敏者;③全身熱療禁忌證者[7];④顱內(nèi)腫瘤、腦水腫、新近腦血管病變者;⑤血紅蛋白<80 g/L，血小板<100×109/L，白細胞<3.5×109/L者;⑥凝血機制異常，存在出血傾向者;⑦體表開放性創(chuàng)面者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者在本研究前，均行健康宣教，對研究目的方法表示知情，可配合治療及研究調(diào)查。

1.2方法

采用設(shè)備：先科SRI全身熱療系統(tǒng)，瑞典醫(yī)科達Precise全數(shù)字化高能直線加速器，醫(yī)科達CM SXIO 三維調(diào)強治療計劃系統(tǒng)，德國LAPAstor和法國A2J可移動式三維激光定位系統(tǒng)，德國IBAD osem eter劑量儀和M atrixxCom pass調(diào)強驗證系統(tǒng)。

A組采取單純放療，采用直線加速器6MV-X線照射，在患者骨轉(zhuǎn)移疼痛劇烈的部位進行姑息性局部放療，300 cGy/次，5次/周，共10次，總劑量3000 cGy。B組采取放療聯(lián)合唑來膦酸注射液（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20041942，生產(chǎn)批號20160607，4 mg/支）治療，放療方式同A組。放療當天將唑來膦酸注射液4 mg加入生理鹽水100 ml中快速靜滴，15 min內(nèi)滴完，3周重復(fù)1次。C組采取亞高溫全身熱療聯(lián)合放療及唑來膦酸注射液治療，放療聯(lián)合唑來膦酸治療同B組。亞高溫全身熱療方法：放療結(jié)束后30～60 min內(nèi)進行亞高溫全身熱療，恒溫期溫度41～42℃，至少維持60 min，1次/周。A組采取單純放療，B組采取放療聯(lián)合唑來膦酸治療，C組采取亞高溫全身熱療聯(lián)合放療及唑來膦酸治療。

1.3觀察指標及評價標準

于治療后4周后比較三組的止痛、活動能力及生活質(zhì)量改善情況。①評價止痛療效：按世界衛(wèi)生組織疼痛程度分級法（VRS）評價患者的止痛療效[8]。0級為無疼痛;Ⅰ級為輕度疼痛，可耐受，不影響睡眠，可正常工作;Ⅱ級為中度疼痛，影響睡眠，需要用一般性止痛、鎮(zhèn)靜、安眠藥物;Ⅲ級為重度疼痛，疼痛劇烈，嚴重影響睡眠，伴有自主神經(jīng)功能紊亂，需要麻醉性鎮(zhèn)痛藥物。治療后疼痛完全消失，為完全緩解（CR）;疼痛明顯減輕，睡眠基本不受影響，能正常生活為部分緩解（PR）;疼痛有所減輕，但睡眠仍受影響為輕度緩解（MR）;疼痛較治療前無變化為無效（NR）?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②評價活動能力療效：0級為活動自如;Ⅰ級為活動受限;Ⅱ級為活動明顯受限;Ⅲ級為活動嚴重受限。療效評價標準包括顯效、有效、無效三個方面。活動能力提高≥2個級差為顯效;活動能力提高1個級差為有效;活動能力未提高或下降為無效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。③評價生活質(zhì)量改善療效：以Karnofsky積分標準評價患者的生活質(zhì)量改善情況，治療后評分增加>20分者為顯著改善，增加10分者為改善，未增加者為穩(wěn)定，減少者為下降?？傆行?（顯著改善+改善）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者止痛情況的比較

C組患者的止痛總有效率高于A、B組，且B組患者的止痛總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2三組患者活動能力改善情況的比較

C組患者的活動能力改善總有效率高于A、B組，且B組患者的活動能力改善總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3三組患者生活質(zhì)量改善情況的比較

C組患者的生活質(zhì)量改善總有效率高于A、B組，且B組的生活質(zhì)量改善總有效率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

3.1惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的特點

癌細胞浸潤使神經(jīng)、神經(jīng)根或脊髓受損或受壓，導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛，是骨轉(zhuǎn)移癌患者最常見、最懼怕的癥狀，一般情況下，普通鎮(zhèn)痛藥物無法緩解，嚴重影響了患者的活動能力及生活質(zhì)量[9]。放療雖可有效殺滅局部骨轉(zhuǎn)移灶腫瘤細胞，但針對多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移灶，臨床上很難獲得滿意的療效[10]。

3.2惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療

據(jù)文獻報道，放療對骨轉(zhuǎn)移瘤的止痛效果確切，患者放療后的疼痛緩解率可達80%～90%，但存在一定的片面性及局限性[11]。唑來膦酸是新一代雙膦酸鹽類藥物，其效果優(yōu)于第一代藥物，具有高度的骨親和力，能優(yōu)先被運到骨質(zhì)破壞部位，可發(fā)揮抑制破骨細胞活性與抑制未成熟破骨細胞增生再吸收[12]，阻擋破骨細胞對骨的破壞溶解，抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞的作用。通過誘導(dǎo)細胞調(diào)亡或抑制血管生長，直接影響腫瘤細胞生長。腫瘤熱療學(xué)是一門利用熱的生物效應(yīng)治療腫瘤的學(xué)科，是利用熱的損傷作用及其一系列繼發(fā)效應(yīng)來損毀惡性腫瘤的一種治療方法，能有效殺傷腫瘤細胞，發(fā)揮免疫功能的正向調(diào)節(jié)作用。提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生命，通過以下作用發(fā)揮效果：①熱療可使處于靜止期的細胞進入細胞周期而增強放療效果;②熱療可以改善腫瘤細胞的乏氧狀態(tài)，增強放射敏感性;③熱療可以幫助亞致死性損傷和潛在致死性損傷的修復(fù)再生[13];④熱療對放射抗拒的S期細胞敏感。且熱療可增加血液供應(yīng)，促進化療藥物在局部積聚、攝取和利用，與放療、化療產(chǎn)生協(xié)同互補作用，對放、化療中的骨髓起保護作用，增加腫瘤對放療和化療的敏感[15]。

在薛清萍[16]的研究中，將骨轉(zhuǎn)移癌疼痛患者分為兩組。對照組單純應(yīng)用唑來膦酸，觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予腫瘤深部熱療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后的Kamofsky行為狀況評分低于對照組，觀察組患者經(jīng)治療后的止痛總有效率86.96%，明顯高于對照組的69.56%（P<0.05）。這與本研究中，C組患者治療后的止痛總有效率為97.62%，高于A組的75.81%和B組的85.71%;C組的活動能力改善總有效率95.24%，高于A組的69.05%和B組的83.33%;C組的生活質(zhì)量改善總有效率為97.62%，高于A組的76.19%和B組的83.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）結(jié)果相符。在王江渝等[17]的研究中指出，“唑來膦酸聯(lián)合放療組患者的疼痛緩解有效率為88.57%，活動能力改善總有效率為85.72%;單純放療組疼痛緩解有效率為74.29%，活動能力改善總有效率為68.57%”，亦與本研究結(jié)果類似。

綜上所述，采取亞高溫全身熱療聯(lián)合放療及唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，可明顯減輕患者的疼痛感，提高患者的活動能力，改善患者的生活質(zhì)量，效果理想，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究中，因地區(qū)、醫(yī)療設(shè)備使用的局限性，納入病例有限，隨訪時間較短，因此所得結(jié)論存在一定的局限性，希望后續(xù)的臨床研究以此研究方法為基礎(chǔ)，擴大研究納入病例，延長病例隨訪時間，獲得更準確、客觀的長期療效隨訪結(jié)果，以明確采取亞高溫全身熱療聯(lián)合放療及唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的治療效果。

[參考文獻]

[1]蘇新平，鄧天好，譚達全.中醫(yī)內(nèi)外兼治氣虛血瘀型骨轉(zhuǎn)移癌痛56例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，1（22）：33-35.

[2]許永東，楊春才.骨炎靈片結(jié)合唑來磷酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效觀察[J].臨床醫(yī)藥文獻雜志，2015，7A（2）：3847.

[3]O′Sullivan GJ，Carty FL，Cronin CG.Imaging of bone metastasis：an update[J].World J Radiol，2015，7（8）：202-211.

[4]Yogarajah M，Sivasambu B，Shiferaw-Deribe Z.Gallbladder adenocarcinoma and paraneoplastic parathyroid hormone mediated hypercalcemia[J].World J Clin Oncol，2016，7（2）：265-269.

[5]Mohanty SK，Kim SA，Delair DF，et al.Comparison of metastatic neuroendocrine neoplasms to the breast and primary invasive mammary carcinomas with neuroendocrine differentiation[J].Mod Pathol，2016，29（8）：788-798.

[6]倪雪莉，黃錫英，馮活林，等.圣愈湯加味聯(lián)合大分割放射治療骨轉(zhuǎn)移癌的臨床療效及安全性研究[J].西部中醫(yī)藥，2014，27（5）：91-92.

[7]曾柏榮，楊會元，王理槐.加味奇正消痛膏治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛30例臨床觀察[J].湖南中醫(yī)雜志，2015，31（4）：5-7.

[8]孫燕，顧慰萍.癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則[M].2版.北京：北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2002：16-17，100-101.

[9]景年財，郭環(huán)宇，王軍，等.加減身痛逐淤膏外敷聯(lián)合強阿片類藥物治療肺癌骨轉(zhuǎn)移中、重度疼痛的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2014，10（34）：5428-5430.

[10]姚國紅.溫針灸治療骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛8例[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，23（3）：162.

[11]黃和濤，溫忠霖.蜂針配合中藥治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移一則[J].中醫(yī)民間療法，2014，22（4）：59.

[12]王敬，盧殿榮，畢然，等.耳穴埋豆干預(yù)骨轉(zhuǎn)移中重度癌性疼痛臨床觀察30例[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36（2）：43-45.

[13]李勁松.深部熱療聯(lián)合中醫(yī)辨證湯劑治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的臨床研究[J].海峽藥學(xué)，2016，28（7）：115-116.

[14]姚暄，賈立群，譚煌英，等.中藥淫羊藿對大鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型疼痛和破骨細胞的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，5（27）：1266.

[15]楊吉利，景年財，郭環(huán)宇，等.鹿茸多肽對大鼠乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型腫瘤生長及破骨細胞的影響[J].中醫(yī)老年學(xué)雜志2014，7（34）：3684-3685.

[16]薛清萍.腫瘤深部熱療聯(lián)合哩來麟酸治療骨轉(zhuǎn)移癌痛的臨床療效觀察[J].大家健康，2015，9（24）：24-25.

[17]王江渝，胡珊.放療聯(lián)合唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛臨床療效觀察[J].中國藥物與臨床，2015，15（1）：97-98.

（收稿日期：2019-04-08? 本文編輯：焦曌元）