李欣

摘要：藥品在人們的生活中具有很重要的地位，而且作為一種特殊的商品，其生產(chǎn)過程關(guān)系著人們的健康和生命安全，因此，加強(qiáng)對(duì)口服固體制劑生產(chǎn)工會(huì)的開發(fā)與應(yīng)用，同時(shí)采用科學(xué)有效的管理方法進(jìn)行評(píng)估和控制，以保證口服固體制劑的質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：口服固體制劑；工藝研發(fā)方法；應(yīng)用

1概述

口服固體制劑是藥品的常見劑型，如，口服顆粒劑、片劑和膠囊等?？诜腆w制劑的物料通常為固體物料，如起始粉體原料、半成品如制粒后的顆粒、總混顆粒、壓片素片、包衣片等，此外生產(chǎn)中還需要包材如袋子、鋁箔、塑料封膜、標(biāo)簽、紙箱等，這些原料和半成品、包材等均需要在生產(chǎn)流程中進(jìn)行物料輸送，即物料流。

2固體制劑制藥工藝

固體藥劑是使用最為廣泛的藥品，相比于粉末型與液體型制劑，固體藥劑的制作過程非常復(fù)雜，一般情況下，在制作固體藥劑的時(shí)候，首先需要根據(jù)藥物的種類與作用將其區(qū)分開來，并進(jìn)行合理的調(diào)配，其次將調(diào)配好的藥物進(jìn)行碾壓，將這些藥物碾至顆粒形狀，由于藥物碾壓后所形成的顆粒都是大小不一的，所以需要對(duì)這些藥物顆粒進(jìn)行進(jìn)一步的過篩，過濾掉較大的顆粒，留下的小型顆粒就成為了散劑。最后對(duì)這些散劑采用特殊技術(shù)將其制作成顆粒劑。散劑及顆粒劑可以運(yùn)用在膠囊藥品制作中，顆粒劑也可以運(yùn)用在滴丸類藥品制作中。在對(duì)片劑藥品進(jìn)行制作的時(shí)候，需要把藥物顆粒壓制成片狀。通過以上各種工藝的實(shí)施，就能夠制作出固體藥劑。不過由于固體藥劑的成分以及功效不同，有些固體藥劑在進(jìn)行制作的過程中需要在藥物成分中添加適當(dāng)劑量的輔材，如粘合劑、填充劑等，以此來使固體藥劑在制作完成后能夠達(dá)到相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在固體藥劑制作的過程中，要比液體藥劑與粉末藥劑復(fù)雜的多，正因如此，才使得固體藥劑比其他藥劑的藥效作用更加明顯。雖然固體藥劑沒有液體藥劑與粉末藥劑容易吸收，但是固體藥劑可以根據(jù)患者的病情來變換不同形態(tài)的藥品，使患者的病情更加容易得到緩解與康復(fù)。

3口服固體制劑生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)因素

3.1硬件設(shè)施設(shè)備不完善

現(xiàn)在藥品生產(chǎn)企業(yè)中都以新版GMP潔凈級(jí)別要求為標(biāo)準(zhǔn)，包括廠房、設(shè)施、設(shè)備及環(huán)境等均按照要求嚴(yán)格執(zhí)行，其中一部分固體制劑生產(chǎn)企業(yè)的廠房特別是老廠房的設(shè)計(jì)很多都不符合修訂后的GMP的標(biāo)準(zhǔn)，所以應(yīng)對(duì)老廠房進(jìn)行合理的改造。此外，還有一部分企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備比較落后，以國(guó)產(chǎn)為主，還沒有達(dá)到真正的自動(dòng)化，同時(shí)也不具有先進(jìn)的參數(shù)控制系統(tǒng)，有一部分控制功能調(diào)節(jié)的效果不甚理想，無法保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定。另外，檢驗(yàn)用的儀器和設(shè)備，如氣相色譜儀、溶出儀等儀器仍然不夠先進(jìn)，這也是保證檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的主要因素。

3.2物料管理制度不健全

口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)一般情況下會(huì)同時(shí)生產(chǎn)幾個(gè)品種，一些大的企業(yè)甚至生產(chǎn)達(dá)到幾十個(gè)品種，這一類企業(yè)生產(chǎn)用物料種類多、數(shù)量大、而且包裝形式多樣，在一定程度上增加了物料管理的難度。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，自動(dòng)化立體倉(cāng)庫以及物料計(jì)算倉(cāng)儲(chǔ)自動(dòng)化系統(tǒng)也得到了比較廣泛的應(yīng)用，但是一部分企業(yè)并不具備計(jì)算機(jī)系統(tǒng)故障以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估能力，更沒有制定出有效的應(yīng)對(duì)措施。很多的生產(chǎn)企業(yè)在選擇原料和輔料供應(yīng)商方面比較單一，沒有其他備選的供應(yīng)商，因此，一旦原有供應(yīng)商出現(xiàn)問題無法在短時(shí)間內(nèi)找到相應(yīng)物料的供應(yīng)商。而個(gè)別企業(yè)對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量意識(shí)不夠，同時(shí)也疏于管理，使得物料供貨商隨意變更，而藥品質(zhì)量也存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3.3生產(chǎn)管理水平不夠完善

在我國(guó)大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)還不能達(dá)到高要求，仍然停留在實(shí)現(xiàn)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求的階段，大部分企業(yè)無法在較短的時(shí)間內(nèi)構(gòu)建起相對(duì)完善的工藝監(jiān)督體系，尤其是一些關(guān)鍵的工藝參數(shù)，對(duì)于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識(shí)別和控制力度不夠，不能夠?qū)λ幤返馁|(zhì)量提供良好的改進(jìn)動(dòng)力。而且對(duì)于一個(gè)生產(chǎn)企業(yè)來講，其管理水平也是企業(yè)對(duì)一個(gè)產(chǎn)品或者工藝深入了解的重要方面，很多企業(yè)對(duì)于工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證等方面與產(chǎn)品工藝有關(guān)的驗(yàn)證理解不夠深入，而且驗(yàn)證的內(nèi)容也不夠全面，很難避免生產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上影響了產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。

4口服固體制劑的質(zhì)量保證措施

4.1選擇適宜參照樣本對(duì)比質(zhì)量

首先需要重新評(píng)估產(chǎn)品執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的全面性、限度的合理性及方法的完善性實(shí)施分析。評(píng)估過程中需要對(duì)藥物性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，利用相關(guān)研究及原有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，通常選取規(guī)格、劑型相同的原研品作為參照樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，對(duì)參比品的選擇應(yīng)當(dāng)更加慎重。當(dāng)劑型不同時(shí)可采取給藥途徑相同的原產(chǎn)品；在對(duì)雜質(zhì)研究時(shí)若原研品為普通片劑，而變更品為緩釋片時(shí)，可利用雜質(zhì)譜進(jìn)行比較；針對(duì)無法確定或獲得的原研品，則需要提供所選擇參比品的依據(jù)；當(dāng)口服固體制劑變更處方工藝后，通常還需要實(shí)施生物等效性試驗(yàn)，對(duì)比原研品與處方工藝變更后產(chǎn)品的體內(nèi)溶出是否具有一致性。

4.2雜質(zhì)控制研究

處于安全性的考量，對(duì)質(zhì)量研究的一個(gè)重點(diǎn)方面就是雜質(zhì)譜的比較。在實(shí)施雜質(zhì)譜對(duì)比研究過程中，首先需要藥品變更后的雜質(zhì)種類、含量與參比品的一致性進(jìn)行對(duì)比，尤其需要對(duì)超過規(guī)定限度的雜質(zhì)進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，對(duì)雜質(zhì)利用參考指導(dǎo)原則實(shí)施進(jìn)一步的研究。

4.3對(duì)溶出/釋放度實(shí)施對(duì)比研究

對(duì)更新藥品的溶出/釋放度進(jìn)行研究是保證藥品藥效的一個(gè)重要方面。因此可以對(duì)變更后樣品的溶出方法、轉(zhuǎn)速及介質(zhì)等方面是否適用利用方法學(xué)研究進(jìn)行確認(rèn)。若在未變更的情況下也需要對(duì)處方工藝適用性以及溶出量測(cè)定方法進(jìn)行驗(yàn)證，避免對(duì)產(chǎn)品性質(zhì)造成影響。在對(duì)比研究溶出度時(shí)，需要嚴(yán)格按照變更指導(dǎo)原則的相關(guān)要求進(jìn)行比較，還要與產(chǎn)品的生物藥劑學(xué)分類進(jìn)行結(jié)合，對(duì)溶出介質(zhì)、溶出度取樣點(diǎn)實(shí)施適宜的選擇。樣品數(shù)量的制劑單位通常需要選擇12個(gè)，以此使統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的可信度得到保證。

5確保藥物制劑的穩(wěn)定性

5.1選擇合適的儲(chǔ)存容器

目前藥品儲(chǔ)存容器常用的材質(zhì)是玻璃，這種材料的主要成分是硅，化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定，一般情況下不會(huì)與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。但是任何物質(zhì)構(gòu)成分子即便再穩(wěn)定也是在不斷運(yùn)動(dòng)的，所以玻璃被用于存放藥品時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)一定的滲透作用；金屬被用于盛放藥品時(shí)，雖然具備良好的密封性，但是比較容易被藥品制劑腐蝕，主要原因是大多數(shù)金屬的化學(xué)性質(zhì)不是很穩(wěn)定；塑料容器的價(jià)格較低，但是很容易與藥物制劑發(fā)生各類反應(yīng)，不好掌控；橡膠類化學(xué)性質(zhì)不易與藥品發(fā)生反應(yīng)，會(huì)經(jīng)常被用于容器瓶塞使用，但是這種物質(zhì)的吸附能力很強(qiáng)，可能會(huì)對(duì)藥品的主要成分進(jìn)行吸附，降低藥品使用時(shí)的藥效。

5.2注意儲(chǔ)藏溫度和儲(chǔ)藏環(huán)境

主要是針對(duì)熱敏感和易受溫濕度影響的藥物，對(duì)于這類藥物，要注意儲(chǔ)藏溫度，可以選擇放在適宜的溫度下儲(chǔ)存，或者無菌操作、干燥等，保持藥物制劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量。也可以采用特殊的包裝材料，例如真空包裝，如像膠囊那樣包裝，減少藥物制劑與空氣接觸的時(shí)間，這樣就可以減少濕度對(duì)藥物制劑的影響，保持藥物制劑的藥效。

5.3選擇適宜的藥品包裝

不同的藥品在化學(xué)性質(zhì)上的表現(xiàn)不同，所以為了讓藥品的穩(wěn)定性得到針對(duì)性保護(hù)，研究人員應(yīng)根據(jù)藥品的性質(zhì)進(jìn)行包裝材料、顏色、規(guī)格上的選擇，防止藥物與不適宜的包裝發(fā)生作用。一些化學(xué)性質(zhì)活躍的藥品可以進(jìn)行獨(dú)立包裝或是小包裝的形式進(jìn)行處理，或是在包裝中填充一些性質(zhì)穩(wěn)定的氣體，如CO2與N2。合適的包裝可以有效保護(hù)藥品不發(fā)生性質(zhì)變化。同時(shí)可以延長(zhǎng)藥品的儲(chǔ)存時(shí)間。

結(jié)語：

由于輔料性能、質(zhì)量控制水平及生產(chǎn)設(shè)備的不斷提高，為了確保藥效一致，對(duì)口服固體制劑工藝進(jìn)行研究變更的過程是無法避免的，而口服固體制劑的工藝具有復(fù)雜性，對(duì)其研發(fā)工藝更應(yīng)該需要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估。

參考文獻(xiàn)：

[1]張偉，劉建芳，趙彩霞.口服固體制劑溶出度測(cè)定方法的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016.