劉洋 朱渝 萬朝敏

作者單位: 610041 成都，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

兒童肺結(jié)核并發(fā)肺曲霉菌病通常見于免疫缺陷疾病患者，包括先天性免疫缺陷疾病及HIV感染。無免疫缺陷病兒童肺結(jié)核并發(fā)肺曲霉菌病的相關(guān)報(bào)道罕見。筆者報(bào)道1例無基礎(chǔ)疾病的肺結(jié)核并發(fā)肺曲霉菌病的患兒，分析診療過程中的得失，以期為本病的診療提供參考。

臨床資料

患兒，男，藏族，9歲。因“咳嗽2個(gè)月，發(fā)熱2周余”于2015年2月1日收住四川大學(xué)華西第二醫(yī)院。入院前2個(gè)月，患兒出現(xiàn)咳嗽，為陣發(fā)性串咳，伴有咳痰。在當(dāng)?shù)卦\所就診，未給予止咳對(duì)癥治療。入院前2周，患兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，以午后及夜間為主，最高體溫40 ℃，不伴畏寒、寒戰(zhàn)，咳嗽同前，無嘔吐腹瀉、無頭痛、無抽搐等；當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行胸部CT檢查，提示雙肺支氣管血管影增多模糊，雙肺彌漫性顆粒狀密度增高影，以雙上肺區(qū)明顯，右肺病灶部分融合，考慮為雙肺支氣管炎，雙肺亞急性血行播散性肺結(jié)核。結(jié)合患兒病史，未接種卡介苗，以及當(dāng)?shù)貫榻Y(jié)核病高發(fā)區(qū)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為急性粟粒型肺結(jié)核，住院給予三聯(lián)抗結(jié)核藥物治療(H-R-E；其中H：異煙肼，0.3 g/次；R：利福平， 0.3 g/次；E：乙胺丁醇，0.375 g/次；均為1次/d；H、R為靜脈輸注，E為口服)17 d?；純喝杂谐掷m(xù)高熱、咳嗽較前無明顯好轉(zhuǎn)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行胸部CT復(fù)查，提示雙肺粟粒型肺結(jié)核，與最早的CT所見征象比較病灶無明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我院?；純夯疾∑陂g體質(zhì)量變化不詳，患兒既往身體健康，發(fā)育未見異常，父母身體健康，2位哥哥身體健康。否認(rèn)家族結(jié)核病史，否認(rèn)有與結(jié)核病患者的接觸史。

一、 治療第一階段

入我院第1～10天，抗結(jié)核藥物治療無效，發(fā)現(xiàn)并發(fā)侵襲性肺曲霉菌病。入院檢查：體溫36.5 ℃，脈搏134次/min，呼吸頻率35次/min，體質(zhì)量21 kg。慢性病容，消瘦，自主體位，神志清楚，全身皮膚未見皮疹及出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，鼻翼無扇動(dòng)，口唇紅潤，扁桃腺無腫大。雙側(cè)呼吸音不對(duì)稱，右側(cè)呼吸音降低，未聞及干濕啰音，腹部柔軟，無壓痛及反跳痛。觸診肝臟肋下2 cm，脾臟肋下未捫及。心臟及神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。我院血常規(guī)(2015-02-02)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 4.7×109/L，中性粒細(xì)胞比率(NEUT%)0.72，血紅蛋白濃度(HGB) 108 g/L，血小板(PLT) 165×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP) 25 mg/L。

入院后完善各項(xiàng)檢查。PPD皮試72 h硬結(jié)平均直徑為1 cm，無水皰、破潰。肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、體液免疫、細(xì)胞免疫檢查結(jié)果大致正常；乙型病毒性肝炎病毒、丙型病毒性肝炎病毒、梅毒、HIV抗體陰性；血普通細(xì)菌培養(yǎng)陰性；痰普通細(xì)菌培養(yǎng)提示為混合菌群；痰及胃液涂片抗酸染色未查見抗酸桿菌。腦脊液常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng)檢查結(jié)果均正常。給予2H-R-Z-E/10H-R(H 0.2 g/次，R 0.3 g/次，Z 0.375 g/次，E 0.375 g/次；均為1次/d，口服)方案繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，同時(shí)增加抗感染治療(頭孢曲松，1.5 g/次；1次/d，靜脈輸注)?；純喝苑磸?fù)發(fā)熱，每天1～2次，體溫高峰38.5 ℃～39.5 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，陣發(fā)性串咳。

由于患者抗結(jié)核藥物治療無效，持續(xù)不明原因高熱，肺部CT檢查顯示病變持續(xù)不緩解伴空洞形成。為進(jìn)一步明確診斷，尋找相應(yīng)的細(xì)菌學(xué)證據(jù)，完善支氣管鏡檢查，進(jìn)行病理檢查、留取灌洗液行常規(guī)的染色涂片、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)，以及真菌培養(yǎng)等檢查。入院后第10天，支氣管鏡刷檢及肺組織活檢病理顯示(圖1，2)：抗酸染色陽性，且鏡下見類似結(jié)核樣肉芽腫病變伴灶性支氣管上皮鱗狀化生；較多曲霉菌及壞死物。支氣管鏡檢查顯示(圖3～5):右中間支氣管黏膜腫脹、充血、表面光滑；右中下葉開口可見右中間支氣管管腔外壓變窄。胸部CT復(fù)查(2015-02-12)，提示雙肺內(nèi)彌漫分布粟粒影，右肺較明顯，右肺并可見散在斑片狀影伴結(jié)節(jié)，右肺下葉前基底段空洞形成；縱隔及右肺門多個(gè)淋巴結(jié)腫大，左肺門未見增大；右側(cè)少量胸腔積液、胸膜增厚(圖6)。留取灌洗液行抗酸染色涂片、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及真菌培養(yǎng)，結(jié)果均為陰性；GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌陽性，利福平耐藥檢測(cè)陰性。

圖1，2 本例患兒支氣管鏡刷檢涂片及肺組織活檢病理結(jié)果。圖1鏡下可見類似結(jié)核樣肉芽腫病變伴灶性支氣管上皮鱗狀化生(抗酸染色 ×100)。圖2可見較多曲霉菌及壞死物 (HE ×100)

二、 治療第二階段

入院第11～46天，抗結(jié)核藥物治療聯(lián)合抗真菌藥物治療逐步顯示效果。加用伏立康唑(0.085 g/次， 1次/12 h，靜脈滴注)治療35 d，并根據(jù)利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑會(huì)加速伏立康唑代謝，影響伏立康唑療效，停用利福平，加鏈霉素(40萬U/次，1次/d，肌內(nèi)注射)。治療方案調(diào)整為H-Z-E-S， 4 d后體溫高峰下降并保持隨后6 d內(nèi)體溫基本恢復(fù)正常。然后再次反復(fù)高熱，加用頭孢哌酮-舒巴坦(1 g/次，1次/12 h，靜脈滴注)抗感染14 d仍無緩解?？紤]是否存在藥物熱可能，改伏立康唑?yàn)榭诜⑼Ｓ妙^孢哌酮-舒巴坦靜脈點(diǎn)滴；隨后患兒1周內(nèi)2次間斷發(fā)熱，體溫最高39 ℃。胸部CT復(fù)查(2015-03-11)，并與原CT掃描所見(2015-02-12)比較，顯示斑片狀影和結(jié)節(jié)狀影增寬、增多，空洞更明顯，其他變化不顯著(圖7)。

三、 治療第三階段

入院第47～72天，由于肺部CT征象較前加重，故調(diào)整抗真菌藥物治療和抗結(jié)核藥物治療方案。胸部CT復(fù)查(2015-03-30)，顯示雙肺內(nèi)彌漫分布粟粒狀影，右肺較明顯，雙肺散在斑片狀及結(jié)節(jié)狀影，右肺可見多個(gè)大小不等的厚壁

空洞形成；縱隔及右肺門多個(gè)淋巴結(jié)腫大；與之前CT檢查所見(2015-03-11)比較，空洞數(shù)量增多，部分淋巴結(jié)縮小，右側(cè)胸膜增厚無明顯變化(圖8)。改口服伏立康唑?yàn)槊卓ǚ覂綮o脈輸注(50 mg/次，1次/d，靜脈滴注)抗真菌治療26 d。因考慮前期抗結(jié)核藥物治療方案進(jìn)行治療時(shí)未足療程使用利福平，抗結(jié)核藥物治療的力度不足，且治療近2個(gè)月，肺部CT復(fù)查顯示病灶改變加重，懷疑耐藥結(jié)核病，故調(diào)整為R-E-Am-Lfx(其中R 0.3 g/次，E 0.375 g/次；Am：阿米卡星0.4 g/次；Lfx：左氧氟沙星 0.2 g/次；均為1次/d；Am為靜脈輸注，R、E、Lfx為口服)；患兒體溫持續(xù)恢復(fù)正常，呼吸平穩(wěn)，未再顯現(xiàn)明顯咳嗽?；純夯卦^續(xù)治療，未再隨訪。

討 論

肺曲霉菌病發(fā)病的高危因素主要有中性粒細(xì)胞缺乏癥、實(shí)體器官移植、長期使用大劑量糖皮質(zhì)激素、并發(fā)肺部或其他器官慢性疾病而入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)，以及罹患獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)等。兒童肺曲霉菌病還多見于先天免疫缺陷病如慢性肉芽腫病患者[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，既往或正在罹患肺結(jié)核的AIDS患者可并發(fā)肺曲霉菌病[2]。伊朗的一項(xiàng)研究對(duì)肺結(jié)核并發(fā)慢性肺曲霉菌病，或并發(fā)慢性空洞性曲霉菌病患者進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12.9%的肺結(jié)核患者曲霉菌痰培養(yǎng)陽性[3]。由此可見，即使沒有基礎(chǔ)疾病的結(jié)核病患者，如HIV陰性的結(jié)核病患者，其并發(fā)肺曲霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)也是非常高的。而兒童結(jié)核病患者作為特殊人群，機(jī)體的免疫功能發(fā)育尚不完全，也可能是并發(fā)肺曲霉菌病的一個(gè)高危因素。然而，目前關(guān)于兒童患者的報(bào)道較為少見，臨床對(duì)本病的早期診治仍存在一定的困難。

圖3～5 本例患兒纖維支氣管鏡檢查結(jié)果。圖3為氣管右上葉開口，未見異常。圖4為右中間支氣管，可見黏膜腫脹、充血、表面光滑。圖5 為右中下葉開口，可見右中間支氣管管腔外壓變窄

圖6～8 本例患兒住院期間胸部CT檢查結(jié)果。圖6(2015-02-12)顯示雙肺內(nèi)彌漫分布的粟粒狀影，右肺較明顯；右肺散在斑片狀影伴結(jié)節(jié)，右肺下葉前基底段空洞形成；縱隔及右肺門多個(gè)淋巴結(jié)腫大，左肺門未見增大；右側(cè)少量胸腔積液、胸膜增厚。圖7(2015-03-11)顯示粟粒型肺結(jié)核，可見雙肺散在斑片狀影伴結(jié)節(jié)，右肺下葉前基底段空洞形成；縱隔及右肺門多個(gè)淋巴結(jié)腫大。與圖6比較，斑片和結(jié)節(jié)狀影增寬、增多，空洞更明顯，淋巴結(jié)變化不明顯。圖8(2015-03-30)顯示粟粒型肺結(jié)核，可見雙肺斑片狀影伴結(jié)節(jié)，右肺多個(gè)大小不等的厚壁空洞形成；縱隔及右肺門多個(gè)淋巴結(jié)腫大；與圖7比較，空洞數(shù)量增多，部分淋巴結(jié)縮?。挥覀?cè)胸膜增厚及胸腔積液無明顯變化

筆者報(bào)道的肺結(jié)核并發(fā)肺曲霉菌的患兒，就缺乏已知的引起肺曲霉菌病的基礎(chǔ)疾病。患兒病程初期根據(jù)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)，以及CT檢查結(jié)果臨床診斷為粟粒型肺結(jié)核，在規(guī)范的進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療后，仍然有明顯的高熱、畏寒或寒戰(zhàn)。同時(shí)CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)患兒肺部病變加重，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀影增多，并有多個(gè)厚壁空洞形成?；純航?jīng)規(guī)范的一線抗結(jié)核藥物治療后仍無改善，持續(xù)或間歇性發(fā)生不明原因高熱，肺部CT復(fù)查顯示病變不但未緩解并且伴空洞形成。因此，首先考慮是否有耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的可能；或者并發(fā)其他特殊病原菌感染的可能；此外，由于患兒痰及胃液結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性，還考慮是否粟粒型肺結(jié)核的主要診斷方向有誤。但是臨床分析患兒發(fā)熱與呼吸道癥狀體征加重情況一致，病因仍然定位于肺部?；純旱腃T表現(xiàn)呈現(xiàn)非常典型的急性血行播散性粟粒樣肺結(jié)核改變，故首先從肺部病原菌進(jìn)行追查。需要注意的是，當(dāng)謹(jǐn)慎的常規(guī)診療思路無法解決患者病情時(shí)，要考慮到特殊情況的存在，必要時(shí)需擴(kuò)大搜索的范圍。針對(duì)該患兒的臨床情況，臨床醫(yī)師積極的完善了支氣管鏡檢查，除了常規(guī)的染色涂片及病理檢查，還進(jìn)行了結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和真菌培養(yǎng)、GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)。

由于我國屬于耐藥結(jié)核病高流行區(qū)，兒童原發(fā)性耐藥結(jié)核病的發(fā)病率也較高。既往這種診斷比較明確的患者，如果規(guī)范化療方案和在DOT督導(dǎo)治療的情況下癥狀不緩解，容易考慮是否存在耐藥結(jié)核病的可能。而且由于兒童結(jié)核病的細(xì)菌載量低，以及患兒咳嗽、咳痰反射不成熟，病原學(xué)檢查的結(jié)果往往呈現(xiàn)假陰性且無法拿到藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果。但兒童結(jié)核病多由成人傳播而來，因此詢問追蹤兒童發(fā)病前與之密切接觸的成人傳染源就非常重要，如果發(fā)現(xiàn)其為MDR-TB，那么就有助于兒童耐藥結(jié)核病的診斷。然而大多數(shù)結(jié)核病兒童并未報(bào)告存在與活動(dòng)性結(jié)核病患者的密切接觸史。來自北京兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，僅有31%的結(jié)核病患兒有密切接觸史[4]。因此，在缺乏藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果和密切接觸史等流行病學(xué)證據(jù)的情況下，常常依賴臨床醫(yī)生進(jìn)行綜合判斷。近年來一些新型的分子生物學(xué)技術(shù)也逐漸應(yīng)用于臨床。GeneXpert MTB/RIF技術(shù)也逐漸用于兒童結(jié)核病及耐藥結(jié)核病的診斷[5]。該方法主要基于分子生物學(xué)原理來檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌的核酸。雖然其敏感度顯著高于病原學(xué)檢測(cè)，但是由于兒童結(jié)核病患兒的細(xì)菌載量低，仍然存在較高的假陰性結(jié)果。本例患兒支氣管肺泡灌洗液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果即為陰性，進(jìn)一步提示兒童結(jié)核病的病原學(xué)診斷十分困難。

本例患兒通過支氣管鏡刷檢涂片病理染色發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌以及曲霉菌同時(shí)存在，從而證實(shí)肺結(jié)核并發(fā)曲霉菌病。經(jīng)抗真菌和抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療后，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。因此，當(dāng)遇到結(jié)核病診斷比較明確，且規(guī)律進(jìn)行的抗結(jié)核藥物治療效果欠佳，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，肺部影像學(xué)顯示病變持續(xù)得不到緩解伴空洞形成，不能忽視并發(fā)其他病原菌感染的可能。需要積極尋找其他病原菌感染的證據(jù)，例如曲霉菌感染可能。由于曲霉菌培養(yǎng)條件苛刻，血清半乳甘露聚糖(galactomannan，GM)試驗(yàn)陰性時(shí)，可進(jìn)行肺泡灌洗液GM試驗(yàn)，以提高檢查的可靠性。

一旦發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核并發(fā)肺曲霉菌病，需要立即展開治療。侵襲性肺曲霉菌病死亡率較高，特別是在有高?；A(chǔ)疾病的情況下，即使予以抗真菌治療仍有可能發(fā)生疾病的進(jìn)展。而值得注意的是，抗結(jié)核藥物治療方案中利福平與曲霉菌病的一線治療藥物伏立康唑存在藥物相互作用，利福平可顯著降低伏立康唑的血藥濃度[6]。因此，在采用伏立康唑時(shí)需要避免與利福平聯(lián)合使用。但利福平作為快速殺菌劑，是抗結(jié)核藥物治療的主藥之一，如果方案中缺乏將會(huì)影響強(qiáng)化期的治療效果，同時(shí)會(huì)相應(yīng)影響治療方案的療程。雖然有棘白菌素類藥物可供替代，但是伏立康唑作為曲霉菌病治療的一線藥對(duì)治療肺曲霉菌病也非常重要[7]。因此，需要有經(jīng)驗(yàn)的兒科感染專業(yè)醫(yī)師根據(jù)臨床實(shí)際情況綜合判斷，權(quán)衡結(jié)核感染與曲霉菌感染的治療迫切性、擬定適宜的方案。同時(shí)，由于兩種方案療程都較長，需要密切隨訪后期效果和治療方案的調(diào)整。由于本例患兒為本院首次進(jìn)行抗結(jié)核及抗曲霉菌聯(lián)合藥物治療，經(jīng)驗(yàn)欠缺。因此，在一開始采用伏立康唑并停用利福平的方案，患兒體溫恢復(fù)正常，但體質(zhì)量不增加；在治療第58天進(jìn)行胸部CT復(fù)查時(shí)，提示肺部空洞數(shù)量較前增多，部分淋巴結(jié)縮??；由此主診醫(yī)師判斷抗結(jié)核藥物治療方案的力度不夠。同時(shí)由于反復(fù)更換方案，懷疑耐藥結(jié)核病的發(fā)生，故進(jìn)而改用二線抗結(jié)核藥物方案治療。由于前述治療費(fèi)時(shí)及醫(yī)療費(fèi)用高，因此患兒依從性差，未能行進(jìn)一步隨訪。

通過對(duì)本例患兒診治過程的分析，筆者深刻地體會(huì)到：當(dāng)兒童結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物治療效果欠佳，病情未見好轉(zhuǎn)或加重時(shí)，應(yīng)積極尋找是否并發(fā)其他病原菌感染的可能。一旦確定病原應(yīng)積極進(jìn)行抗感染治療，并根據(jù)實(shí)際情況選擇適宜的抗結(jié)核藥物治療方案。此外，我們需要加強(qiáng)對(duì)兒童肺結(jié)核并發(fā)肺曲霉菌病的重視，提高認(rèn)識(shí)，了解其臨床特點(diǎn)并總結(jié)診療思路，實(shí)現(xiàn)其早期快速診療。同時(shí)希望今后能開展關(guān)于我國兒童肺結(jié)核并發(fā)肺曲霉菌病的流行病學(xué)調(diào)查，為該疾病的診療提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。