陳素婷 付育紅 趙立平 薛毅 黃海榮

結(jié)核病依據(jù)發(fā)病部位被劃分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核兩大類。一般情況下，結(jié)核分枝桿菌通過飛沫傳播入侵人類的呼吸道，引起肺部的病變，從而引發(fā)肺結(jié)核。而肺外結(jié)核是指肺部以外的人體其他部位的結(jié)核分枝桿菌感染，主要包括淋巴結(jié)結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等。雖然在我國(guó)肺外結(jié)核的發(fā)病率也較高，占全部結(jié)核病的5%～30%，死亡率占15%左右，但其受關(guān)注程度遠(yuǎn)不如肺結(jié)核[1]。肺結(jié)核患者并發(fā)肺外結(jié)核意味著這類患者的免疫系統(tǒng)無法將結(jié)核分枝桿菌控制在肺組織局部，病菌隨著血液播散至其他的組織器官并導(dǎo)致病變。筆者通過分析肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核住院患者的性別、年齡、并發(fā)部位組織等一般臨床特征，以及其臨床分離株的耐藥情況，以增進(jìn)對(duì)肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核發(fā)生和發(fā)展的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

對(duì)2013年1月至2015年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院就診且臨床診斷為肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的住院患者347例進(jìn)行回顧性分析。其中男性199例，女性148例，年齡范圍為1～83歲，中位年齡33(24～52)歲。

二、診斷依據(jù)

以世界衛(wèi)生組織[2]2015年結(jié)核病年度報(bào)告中關(guān)于肺結(jié)核與肺外結(jié)核歸類的描述，以及中華人民共和國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)[3]發(fā)布的《WS 196—2017 結(jié)核病分類法》為依據(jù)，進(jìn)行肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者的納入分析，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)將氣管、支氣管結(jié)核及結(jié)核性胸膜炎均歸為肺結(jié)核；(2)粟粒型肺結(jié)核(血行播散性肺結(jié)核)同時(shí)并發(fā)肺外結(jié)核者不納入分析。菌陰肺外結(jié)核的診斷參照《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[4]。

三、 結(jié)核分枝桿菌臨床分離株的藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)

347例患者中，進(jìn)行痰菌培養(yǎng)者的僅有189例患者(男性117例，女性72例)，其中70例患者痰菌培養(yǎng)陽性，占37.0%(70/189)。菌陽患者中，男性50例(42.7%, 50/117)，女性20例(27.8%, 20/72)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.28，P=0.039)；初治肺結(jié)核患者56例，復(fù)治肺結(jié)核患者14例。對(duì)來自70例痰菌培養(yǎng)陽性患者的70株臨床分離株進(jìn)行復(fù)蘇培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)分析。采用絕對(duì)濃度法測(cè)定臨床分離株對(duì)藥物的敏感性，方法參照《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[5]，將濃度為1 g/L的菌懸液100倍稀釋至10-2g/L，吸取100 μl菌液分別接種于含藥培養(yǎng)基和對(duì)照培養(yǎng)基斜面上，置于37 ℃培養(yǎng)，4周后觀察結(jié)果。在對(duì)照培養(yǎng)基生長(zhǎng)旺盛的前提下，低濃度含藥培養(yǎng)基菌落生長(zhǎng)“+”以上可提示耐藥。測(cè)定藥物包括異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和鏈霉素(Sm)4種一線抗結(jié)核藥物，以及卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)和對(duì)氨基水楊酸鈉(PAS)5種二線抗結(jié)核藥物。

四、 相關(guān)定義

根據(jù)文獻(xiàn)[6]，臨床分離株對(duì)以上9種抗結(jié)核藥物中的某一種藥物耐藥者定義為單耐藥結(jié)核?。粚?duì)一種以上抗結(jié)核藥物耐藥(不包括同時(shí)耐INH和RFP)者定義為多耐藥結(jié)核??；至少同時(shí)對(duì)INH和RFP耐藥者定義為耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，年齡不符合正態(tài)分布，采用“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1～Q3)]”表示，并采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、性別與肺結(jié)核并發(fā)不同類型肺外結(jié)核的相關(guān)性

347例肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者中，男199例，女148例，男∶女=1.34∶1。肺外結(jié)核的累及部位分布情況如表1所示。最為常見的并發(fā)類型為骨關(guān)節(jié)結(jié)核(112例，32.3%)；其次為淋巴結(jié)結(jié)核(96例)和結(jié)核性腦膜炎(82例)，分別占27.7%和23.6%。并發(fā)其他類型的肺外結(jié)核包括結(jié)核性心包炎9例，腸結(jié)核8例，泌尿系結(jié)核5例，結(jié)核性多漿膜炎5例，腎結(jié)核2例，脾結(jié)核、女性盆腔結(jié)核、肝結(jié)核、附睪結(jié)核和鼻結(jié)核各1例。不同性別患者的并發(fā)部位分布的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

二、年齡與肺結(jié)核并發(fā)不同類型肺外結(jié)核的相關(guān)性

347例肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核住院患者的年齡范圍為1～83歲，中位年齡33(24～52) 歲(表2)。其中男性發(fā)病中位年齡為32(23～54) 歲；女性發(fā)病中位年齡為33(24～51) 歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.19,P=0.851)。347例并發(fā)不同類型肺外結(jié)核的各組患者在年齡分布上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.25，P=0.000)，并且并發(fā)淋巴結(jié)結(jié)核與骨關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎及其他類型肺外結(jié)核相比較其年齡偏低，在年齡分布上存在差異，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(統(tǒng)計(jì)值依次為：Z=-4.75,P=0.000;Z=-2.99,P=0.003;Z=-4.19,P=0.000)。從各個(gè)年齡組肺結(jié)核并發(fā)不同類型肺外結(jié)核患者的分布上看，不同年齡組在并發(fā)肺外結(jié)核的類型構(gòu)成上存在差異，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=45.40，P=0.000)。并發(fā)肺外結(jié)核的高發(fā)年齡為20～39歲，占比為41.8%(145/347)。

三、耐藥類型分析

70例菌陽患者中39例敏感，31例耐藥，總耐藥率為44.3%(31/70)；其中，單耐藥率11.4%(8/70)，多耐藥率2.9%(2/70)，耐多藥率高達(dá)30.0%(21/70)(表3)。70例菌陽患者中，初治菌陽患者的耐多藥率為21.4%(12/56)，復(fù)治菌陽患者的耐多藥率為64.3%(9/14)。并發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核和其他類型肺外結(jié)核的耐藥率分別為41.7%、47.1%和44.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.123，P=0.94)(表4)。

表1 347例肺結(jié)核并發(fā)不同類型肺外結(jié)核患者的性別分布情況

注a：本組347例均為并發(fā)1種肺外結(jié)核的肺結(jié)核患者

表2 肺結(jié)核并發(fā)不同類型肺外結(jié)核患者的年齡分布情況

注表中括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

表3 不同耐藥類型在70例菌陽肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者中的分布

表4 70例肺結(jié)核并發(fā)不同肺外結(jié)核類型間的耐藥率比較

討 論

隨著結(jié)核病診斷技術(shù)的發(fā)展及結(jié)核病控制管理工作的推進(jìn)，肺結(jié)核的疫情得到了一定程度的控制，然而肺外結(jié)核發(fā)病率的下降趨勢(shì)并不明顯，甚至還呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)[7]。一般認(rèn)為，肺外結(jié)核是由于感染肺組織的結(jié)核分枝桿菌通過血液播散的方式集聚到身體的其他組織而導(dǎo)致的，而肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核意味著機(jī)體有更多的組織被結(jié)核分枝桿菌侵犯，較單一的肺結(jié)核具有更高的致殘率和致死率[8-9]。肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核往往需要內(nèi)外科聯(lián)合治療才能獲得最后的治愈，患者的診療費(fèi)用較單純肺結(jié)核的診療費(fèi)用更高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重。研究肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的累及部位分布和耐藥特點(diǎn)，有利于加深對(duì)肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的認(rèn)識(shí)，提高診療水平，從而降低患者經(jīng)濟(jì)支出。

與來自國(guó)外的研究報(bào)道稍有不同，本研究中較為常見的肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核類型依次為骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎，而國(guó)外研究認(rèn)為除了結(jié)核性胸膜炎外，淋巴結(jié)結(jié)核是最為常見的肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核類型[8-10]。這種差異的形成可能與不同研究的分類標(biāo)準(zhǔn)、研究人群及地域有關(guān)。本研究中，肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核多見于青壯年(20～39歲)患者，占41.8%。并發(fā)不同類型肺外結(jié)核患者的年齡分布不盡相同，并發(fā)淋巴結(jié)結(jié)核的年齡低于骨關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎及其他類型肺外結(jié)核的患者。

耐藥結(jié)核病的治療是當(dāng)前結(jié)核病控制工作的難題之一。由于肺外結(jié)核的發(fā)病較為隱匿，并且較難獲得培養(yǎng)陽性的臨床標(biāo)本，國(guó)內(nèi)外關(guān)于肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者耐藥特點(diǎn)的研究報(bào)道較少。本研究中，肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者的總耐藥率為44.3%，與全國(guó)結(jié)核病耐藥基線調(diào)查結(jié)果(涂陽肺結(jié)核總耐藥率37.79%)相比[6]，肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者的耐藥率高于全國(guó)基線調(diào)查的涂陽肺結(jié)核患者，也高于國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道的肺外結(jié)核的耐藥率(26.3%)[11]。本研究中，肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者的耐多藥率為30.0%，與全國(guó)結(jié)核病耐藥基線調(diào)查結(jié)果(涂陽肺結(jié)核耐多藥率8.32%)相比[6]，肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者的耐多藥率高于全國(guó)基線調(diào)查的涂陽肺結(jié)核患者，表明肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的耐藥率及耐多藥率高。建議臨床治療時(shí)，對(duì)于肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者都應(yīng)盡可能地進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，以指導(dǎo)個(gè)體化化療方案的制定。結(jié)合患者的既往結(jié)核病病史對(duì)耐藥結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)初治菌陽患者中的耐多藥率為21.4%(12/56)，復(fù)治菌陽患者的耐多藥率為64.3%(9/14)，提示有結(jié)核病病史的肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者中復(fù)治菌陽患者的耐多藥率較初治菌陽患者高，臨床治療過程中需特別重視患者的既往病史，對(duì)于治療效果不佳而又無法及時(shí)獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果的患者，需結(jié)合其既往病史和用藥史采取更合適的治療方式。本研究顯示，肺結(jié)核并發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等各類肺外結(jié)核同樣存在對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥的情況，都有單耐藥和耐多藥的患者。并發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、其他類型肺外結(jié)核患者的耐藥率組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明此類患者對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥與肺外結(jié)核并發(fā)部位無關(guān)。

綜上所述，肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的常見并發(fā)類型有骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎；肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核的總耐藥率高，因此在治療的過程中需要特別重視耐藥問題；對(duì)于菌陽患者應(yīng)全面開展藥敏試驗(yàn)檢測(cè)，根據(jù)其檢測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整化療方案，對(duì)于菌陰患者則應(yīng)結(jié)合患者的既往結(jié)核病病史和用藥史，制定適合肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核患者的個(gè)體化治療方案。