黃秀娟，蔡曾琴，彭胤瓊，但 丹，張 麗，劉 玲

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川 成都 610041)

上尿路尿路上皮癌(UTUC)的發(fā)生部位主要包括腎盂、輸尿管，其臨床發(fā)病率較低，僅占所有尿路上皮細胞腫瘤的5%～10%，且男性發(fā)病率略高于女性，多好與老年人群，其預后明顯較原發(fā)于膀胱的尿路上皮癌差[1]。目前，UTUC主要采用根治性腎輸尿管切除+輸尿管膀胱開口袖套狀切除手術治療，經(jīng)過臨床長時間隨訪及大樣本量分析顯示，盡管手術效果較為可觀，但仍有20%～30%的患者術后可見尿路復發(fā)[2]，35%的≥T3期UTUC患者的可出現(xiàn)淋巴結侵犯[3]，UTUC患者的3年、5年總生存率僅為60%、40%左右[4]。而尿路復發(fā)、淋巴結侵犯或轉(zhuǎn)移亦為決定UTUC患者術后無瘤生存期的終點事件之一。了解UTUC根治術后無瘤生存患者的臨床特點有助于提高對該病的診療水平；明確影響其發(fā)生的危險因素，有助于預測患者的預后，從而為實施個體化隨訪及治療提供參考。現(xiàn)回顧性分析醫(yī)院收治的85例UTUC患者的臨床資料，分析術后無瘤生存期的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料我院2012年5月至2014年6月收治的UTUC患者85例，其中男67例(78.82%)，女18例(21.18%)，年齡39～85歲[(70.22±8.41)歲]，其中腎盂腫瘤、輸尿管腫瘤、腎盂+輸尿管腫瘤分別為39例(45.88%)、31例(36.47%)、15例(17.64%)，吸煙史34例(40.00%)、酗酒史12例(14.12%)。納入標準:①首發(fā)的UTUC，病理診斷確診；②接受根治性腎輸尿管切除+輸尿管膀胱開口袖套狀切除手術治療；③病理分期根據(jù)2002年世界抗癌協(xié)會TNM分期系統(tǒng)[5]確定為Ta～T4期，病理分級根據(jù)1998年WHO分級系統(tǒng)[6]確定為C1～C3級；④臨床病歷資料、診治資料及隨訪資料完善。排除標準:①術前已發(fā)生鄰近組織浸潤或遠處轉(zhuǎn)移；②術前接受放化療干預；③病理診斷中合并其他類型尿路上皮癌或浸潤性膀胱癌；④合并其他惡性腫瘤；⑤隨訪時間<36月的患者(不包括36月內(nèi)死亡病例)。

1.2治療方法所有患者均接受根治性腎輸尿管切除+輸尿管膀胱開口袖套狀切除手術治療，其中行腹腔鏡手術者42例(49.41%)、行開腹手術者43例(80.59%)，術后給予規(guī)范化膀胱藥物灌注化療者26例(30.59%)。

1.3隨訪及觀察終點采用門診復診、病例查詢及電話隨訪等方式。復診復查內(nèi)容包括泌尿系B超、膀胱鏡檢查等。根治術后第1年內(nèi)每3個月復查1次，第2年開始每6個月復查1次，本次隨訪截止時間為2017年8月31日。隨訪期間觀察終點為膀胱腫瘤復發(fā)(經(jīng)病理診斷為膀胱移行細胞癌)、淋巴結侵犯及死亡，記錄患者無瘤生存期，并統(tǒng)計3年無瘤生存率。

1.4統(tǒng)計學方法選用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0分析和處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采取t檢驗；生存率采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計，多因素分析采用COX回歸模型分析。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1無瘤生存情況85例隨訪時間為36～66個月，中位隨訪時間52.6個月，無瘤生存時間19～63個月，中位無瘤生存時間38.5個月，3年無瘤生存率為54.12%(46/85)。見圖1。

2.2無瘤生存的多因素分析COX回歸模型分析顯示，高齡、吸煙史、多發(fā)性灶、TNM分期均為影響UTUC患者根治術后無瘤生存的獨立危險因素(P< 0.05)，術后膀胱灌注化療是根治術后無瘤生存的保護因素(P< 0.05)，見表1。

圖1 85例患者術后無瘤生存曲線

表1 根治術無瘤生存的COX回歸模型多因素分析

3 討論

目前，關于UTUC患者接受根治術治療后的近遠期預后及相關影響因素的臨床報道較多，杜智勇等[7]的近期報道認為輔助化療對延長UTUC患者總生存期和腫瘤特異性生存期有積極作用；梁成才等[8]的近期報道證實了鱗狀或腺樣分化是UTUC患者根治術后總生存率和腫瘤特異性生存的獨立危險因素；劉彬等[9]的分析認為UTUC復發(fā)率較高，多發(fā)生在根治術后3年內(nèi)，并證實無蒂狀腫瘤、≥pT3期及脈管淋巴侵犯是UTUC術后尿路外復發(fā)的獨立危險因素。然而，關于UTUC患者術后無瘤生存的報道極為少見。臨床報道[10]認為UTUC術后無瘤生存與腫瘤復發(fā)并無直接關系，但無瘤生存是影響患者總生存期及生存質(zhì)量的主要因素之一。因此，明確影響UTUC患者根治術后無瘤生存的危險因素十分必要。

本研究85例患者無瘤生存時間19～63個月，中位無瘤生存時間38.5個月，3年無瘤生存率為54.12%，提示UTUC患者術后預后不容樂觀。單因素分析顯示性別、腫瘤大小、腎腫瘤部位、術式等與無瘤生存無明顯關系，影響UTUC患者根治術后3年無瘤生存的因素包括:①年齡。流行病調(diào)查[11]顯示，年齡是影響UTUC患者的重要因素之一，一方面與高齡患者極易免疫、代謝功能差有關；另一方面與患者難以耐受多種治療方案有關。②吸煙史。吸煙被認為是膀胱腫瘤最重要的危險因素，臨床報道[12]顯示，大約50%膀胱腫瘤患者均有吸煙史。但目前臨床上很少有報道證實吸煙與臨床UTUC患者預后的關系，Tao等[13]對1632例腫瘤患者進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)診斷腫瘤后繼續(xù)吸煙的死亡風險比診斷后戒煙者高59%，其中膀胱腫瘤確診后仍吸煙、戒煙者的死亡風險差異顯著(HR=2.95)，證實腫瘤死亡風險與戒煙與否有顯著的相關性。楊新選等[14]的研究顯示，45.7%的有吸煙史的男性T1期高級別UTUC患者出現(xiàn)根治術后復發(fā)，并認為有吸煙史是導致患者術后復發(fā)的危險因素之一。③腫瘤數(shù)目。目前關于UTUC多灶性的常見理論包括單克隆腔內(nèi)種植學說、多克隆區(qū)域癌化學說兩種，前者認為多發(fā)性腫瘤是一個單一遺傳轉(zhuǎn)化的細胞種植于上皮所致，較多的內(nèi)尿路上皮細胞更易隨機發(fā)生癌變[15]，故多灶性UTUC患者的預后可能更差。④TNM分期。TNM分期已被證實為導致臨床多種腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移、生存率降低、生存質(zhì)量下降的獨立危險因素[16]，對于UTUC而言，TNM分期直接體現(xiàn)了患者病情嚴重程度、侵襲和遷移能力，尤其是腫瘤浸潤深度可進一步影響預后[17]。⑤分級。臨床研究[18]顯示，G3級UTUC患者腫瘤分化程度往往更傾向于低分化或鱗狀、腺樣分化，可影響遠期預后。⑥術后膀胱灌注化療。術后預防性實施膀胱灌注干預可及時殺滅散在癌細胞并調(diào)節(jié)膀胱內(nèi)免疫狀態(tài)。吳肖冰等[19，20]的報道顯示腫瘤細胞易順尿流方向種植，復發(fā)的膀胱癌大部分位于膀胱創(chuàng)面及膀胱頸附近，UTUC根治術后予預防性膀胱灌注化療可降低膀胱癌的復發(fā)率，適當延緩膀胱癌的復發(fā)時間，與本研究一致，但受高齡患者基礎條件差等的影響，本組大部分患者均為給予膀胱灌注治療。

本研究COX模型多因素分析進一步證實了高齡、吸煙史、多發(fā)性灶、TNM分期均為影響UTUC患者根治術后無瘤生存的獨立危險因素，術后膀胱灌注化療是根治術后無瘤生存的保護因素。因此，建議臨床應高度重視并針對性制定干預措施，如積極改善高齡患者機體耐受情況，加強監(jiān)護與臨床護理；對有吸煙史的患者加強健康宣教；對于能耐受膀胱灌注化療的患者在根治術后合適時間給予預防性膀胱灌注化療等。