柯海艷 祝雪芬 劉占利 黃先玫 蔣春明 馮梅 張藝 杜建民

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，可引起腦、眼、心、腎、肺和皮膚等多個系統(tǒng)損害，是導(dǎo)致兒童嚴(yán)重腦損傷、癲癇和孤獨癥的主要病因之一[1-2]。在兒童期準(zhǔn)確認(rèn)識TSC的多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，早期診斷與治療，可明顯改善患兒的治療效果和生活質(zhì)量?，F(xiàn)對我院近年來確診102例TSC患兒的臨床資料分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2015年5月至2018年2月我院確診TSC患兒102例，男59例，女43例，發(fā)病年齡1～61個月，中位數(shù)為15個月，初診年齡8～78個月，中位數(shù)為31個月。其中35例有結(jié)節(jié)性硬化癥家族史，47例有癲癇家族史。父親為TSC患者21例，母親為TSC患者14例。102例患兒中72例進(jìn)行了TSC基因檢測，27例為TSC1基因突變，45例為TSC2基因突變。診斷依據(jù)國際TSC專家共識的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]。

1.2 病史調(diào)查 由我院兒科TSC?？崎T診醫(yī)師向家長或監(jiān)護(hù)人詳細(xì)采集患兒信息，填寫調(diào)查表，包括患兒姓名、性別、年齡，詳細(xì)的現(xiàn)病史，既往史，家族史，發(fā)育情況，有無癲癇、癲癇發(fā)作類型及癲癇發(fā)作次數(shù)，既往用藥情況。依據(jù)國際結(jié)節(jié)性硬化癥管理指南[4]，常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、血生化、腦電圖（視頻或動態(tài)）及頭顱CT或MRI、心臟超聲、腹部B超或MRI檢查、眼底檢查、胸部X線、精神運(yùn)動發(fā)育評估等，隨后嚴(yán)格按照指南進(jìn)行隨訪復(fù)查評估。

1.3 癲癇診斷和評價 按照1989年國際抗癲癇聯(lián)合會（ILAE）的癲癇和癲癇綜合征分類進(jìn)行癲癇分類[5]。癲癇治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)如下：有效：癲癇發(fā)作頻率減少≥50%；無效：發(fā)作頻率減少或增加＜50%；惡化：發(fā)作頻率增加≥50%。

1.4 臨床表現(xiàn)

1.4.1 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

1.4.1.1 癲癇發(fā)作 102例患兒中64例（62.7%）伴有癲癇發(fā)作，其中男38例，女26例，男：女為 1.46∶1。發(fā)病年齡25d～15歲，中位數(shù)為15個月。初診年齡 56d～13歲，中位數(shù)為32個月。癲癇發(fā)作類型：單純部分性發(fā)作共12例（18.8%），復(fù)雜部分性發(fā)作13例（20.3%），部分性發(fā)作繼發(fā)全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作7例（10.9%），嬰兒痙攣26例（40.6%），不能確定發(fā)作類型 4例（6.3%），2例嬰兒痙攣轉(zhuǎn)變?yōu)長ennox-Gastaut綜合征（LGS）（3.1%）。

1.4.1.2 精神行為異常 Gesell發(fā)育診斷量表測試異常5例，韋氏兒童智力量表測試異常2例，精神發(fā)育遲緩12例，智力低下26例，伴有運(yùn)動發(fā)育落后8例，語言發(fā)育落后7例，學(xué)習(xí)困難10例，多動注意力缺陷15例，孤獨癥7例，強(qiáng)迫癥12例，焦慮癥34例，社交退縮癥12例。

1.4.2 皮膚異常 伴皮膚損害者89例（87.3%），僅伴色素脫失斑（≥3塊）11例，僅伴面部血管纖維瘤13例，面部血管纖維瘤伴牛奶咖啡斑20例，色素脫失斑伴面部血管纖維瘤22例，色素脫失斑伴鯊魚皮樣斑7例，色素脫失斑伴面部血管纖維瘤和鯊魚皮樣斑7例，色素脫失斑伴Confetti皮損4例，面部血管纖維瘤伴鯊魚皮樣斑和甲周纖維瘤3例，指趾甲纖維瘤2例。

1.4.3 其他臟器異常表現(xiàn)

1.4.3.1 心臟 心電圖檢查提示異常12例（11.8%），其中竇性心律不齊8例，偶發(fā)室性早搏4例。超聲心動圖檢查提示異常19例，主要表現(xiàn)為二尖瓣、三尖瓣反流，心臟橫紋肌瘤11例（主要見于2歲以下患兒）。

1.4.3.2 肝腎檢查 異常23/87例（26.4%），其中雙腎及肝臟多發(fā)血管平滑肌脂瘤8例，多發(fā)腎囊腫12例，腎盂擴(kuò)張2例，輕度腎積水1例。

1.4.3.3 肺部檢查 異常7/38例（18.4%）。4例就診時合并肺炎，胸部X線檢查示兩肺野小點片狀影像，3例女性患兒存在肺功能通氣功能障礙（FEV1/FCV＜75%）。

1.4.3.4 眼底檢查 異常4/28例（14.3%），其中2例視網(wǎng)膜視乳頭處鈣化結(jié)節(jié)，2例視網(wǎng)膜色素缺失斑。

1.4.3.5 骨骼和牙齒 異常18/102（17.6%），其中患兒牙齦纖維瘤6例，多發(fā)性牙釉質(zhì)凹陷、牙齒排列錯亂8例，指、趾骨骨質(zhì)硬化4例。

1.4.4 頭顱影像學(xué)特征 102例患兒中18例行頭顱CT檢查，其余84例行頭顱MRI平掃或加作Flair序列檢查，78例每年行頭顱MRI平掃+Flair復(fù)查隨訪。發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)鈣化灶位于皮層合并皮層下37例，皮層合并室管膜下36例，皮層下合并室管膜下15例，僅見于室管膜下10例，皮層病灶以額葉和枕葉多見，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）2例；合并局部腦軟化灶1例，顳葉發(fā)育不良1例，顳葉囊腫6例，腦室擴(kuò)張8例。MRI檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)直徑＞10mm有16例，其中14例位于皮質(zhì)，主要位于額葉、頂葉和枕葉，2例位于基底核區(qū)。TSC頭顱影像學(xué)改變見圖1。

圖1 TSC頭顱影像學(xué)改變（a：室管膜下結(jié)節(jié)結(jié)節(jié)；b：皮層及皮層下結(jié)節(jié)；c：室管膜下巨型星形細(xì)胞瘤）

1.4.5 腦電圖表現(xiàn) 102例患兒均行常規(guī)或長程視頻EEG檢查或隨訪，64例(62.7%)確診癲癇，且發(fā)作間期監(jiān)測到EEG癲癇樣放電，21例（20.6%）監(jiān)測到亞臨床放電，17例（16.7%）EEG結(jié)果正常。其中兩側(cè)腦波不對稱4例，局灶性單側(cè)癇樣放電21例，多灶性癇樣放電18例，半球放電2例，全導(dǎo)廣泛異常7例，高度失律12例。17例共32次記錄到發(fā)作期EEG，其中3例示單側(cè)半球放電，4例于放電半球?qū)?cè)額葉發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)灶，2例無皮質(zhì)病灶，4例發(fā)作期EEG示多灶起源繼發(fā)全腦泛化放電患者，MRI檢查于雙側(cè)額葉發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)灶，1例左側(cè)頂葉起源繼發(fā)全導(dǎo)泛化者，MRI檢查于左側(cè)頂葉發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)灶（直徑17mm），5例泛化放電患者，均發(fā)現(xiàn)存在皮層結(jié)節(jié)，主要位于額葉及枕區(qū)，1例位于右側(cè)顳葉，僅有2例無皮層病灶。

1.5 雷帕霉素的應(yīng)用 經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)通過，經(jīng)患者家屬或其合法監(jiān)護(hù)人同意，簽訂雷帕霉素用藥知情同意書，加用雷帕霉素膠囊或口服液（華北制藥有限公司生產(chǎn)）口服，1次/d，定期檢測雷帕霉素血藥濃度。雷帕霉素起始劑量1mg/（m2·d），逐漸滴定到血藥濃度達(dá)到 5～10ng/ml。

1.6 治療結(jié)果與轉(zhuǎn)歸 64例患兒依據(jù)癲癇發(fā)作類型和綜合征給予正規(guī)抗癲癇藥物治療，局灶性發(fā)作以及局灶性繼發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣首選奧卡西平和卡馬西平，全面性發(fā)作首選丙戊酸鈉和拉莫三嗪，嬰兒痙攣首選促腎上腺皮質(zhì)激素和氨己烯酸?？拱d癇藥物單藥治療21例，多藥治療43例；8例患兒服用4種抗癲癇藥物，16例患兒服用3種抗癲癇藥物，19例患兒服用2種抗癲癇藥物。64例患兒最常服用的4種抗癲癇藥物依次為：丙戊酸鈉、奧卡西平、托吡酯、氨己烯酸。其中，26例給予常規(guī)抗癲癇藥物治療，38例患兒在常規(guī)抗癲癇藥物治療基礎(chǔ)上添加口服雷帕霉素治療，6個月時評判療效，有效：癲癇發(fā)作頻率減少≥50%；無效：發(fā)作頻率減少或增加＜50%；惡化：發(fā)作頻率增加≥50%。常規(guī)治療組8例有效，18例無效；加用雷帕霉素組28例有效，10例無效。

2 討論

TSC是一種影響多器官系統(tǒng)的神經(jīng)皮膚綜合征，在嬰幼兒期就可出現(xiàn)臨床癥狀，其臨床特征包括皮膚改變，癲癇發(fā)作，心臟、大腦和腎臟錯構(gòu)瘤等[2]。由于目前對兒童時期TSC臨床表型缺乏清楚的認(rèn)識或早期癥狀輕微不易辨別，許多患者長期不能得到有效的治療甚至誤診，長期可引起癲癇、認(rèn)知障礙和發(fā)育行為異常等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[3]。因此，正確認(rèn)識兒童期TSC臨床表現(xiàn)對于有效地防治本病具有重要的臨床意義。

結(jié)節(jié)性硬化癥患病率約為1/6 000～1/10 000活產(chǎn)嬰兒，本病為TSC1基因或TSC2基因失活突變導(dǎo)致的遺傳性疾病，其中2/3為散發(fā)病例，1/3有TSC家族史。正常情況下，TSC1和TSC2基因編碼的錯構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯球蛋能形成復(fù)合體，參與哺乳動物雷帕霉素復(fù)合體靶蛋白（mTOR）通路負(fù)相調(diào)控作用。TSC1或TSC2基因突變，導(dǎo)致TSC1-TSC復(fù)合體解離和失活，mTOR通路負(fù)相調(diào)節(jié)功能缺失，機(jī)體細(xì)胞異常生長增殖，從而導(dǎo)致機(jī)體大腦、眼、心、腎、皮膚和肺等多系統(tǒng)器官的病理改變[4]。本組102例TSC兒童患兒均具有腦、心臟、皮膚、骨骼等損害的多種臨床表現(xiàn)，深刻認(rèn)識結(jié)節(jié)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制有助于更好地指導(dǎo)臨床治療。

由于TSC基因的突變具有異質(zhì)性,導(dǎo)致其臨床表型及癥狀的嚴(yán)重程度也表現(xiàn)多樣。其中，皮膚病變?yōu)閮和疶SC常見的臨床表現(xiàn)和就診的首要原因，TSC皮膚病變的主要臨床表現(xiàn)為包括色素脫失斑（≥3處，最小直徑5mm），血管纖維瘤（≥3處），前額斑塊，指（趾）甲纖維瘤（≥2處），鯊魚皮斑，Confetti樣皮損等[1]。本組TSC患兒皮膚損害者89例（87.3%），以色素脫失斑最多見,并且大多數(shù)隨著年齡有明顯增多增大的趨勢，面部血管纖維瘤共65例,隨年齡增加逐漸出現(xiàn)且有漸多傾向，這一結(jié)果與國內(nèi)報道的結(jié)果相近[8]。但臨床工作中并非所有患兒均出現(xiàn)皮膚損害,本組1例確診患兒未見皮膚改變，以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，最終通過頭顱MRI檢查和TSC基因突變篩查得以證實，2例住院患兒曾以前額白斑及皮膚色素脫失斑在外院皮膚科就診，誤診為“白癜風(fēng)”，錯失了早期治療的時機(jī)，提示皮膚科醫(yī)師在兒童早期出現(xiàn)皮膚色素脫失斑診斷時應(yīng)注意除外神經(jīng)皮膚綜合征,避免漏診和誤診[5]。

心肌橫紋肌瘤的本質(zhì)是起自橫紋肌的良性錯構(gòu)瘤，是兒童TSC的重要臨床特征和主要診斷指標(biāo)之一。王瑞珠等[10]回顧性分析在南京兒童醫(yī)院就診的24例心肌橫紋肌瘤的臨床及影像學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)其中13例合并TSC，其中心室壁、室間隔、流出道為好發(fā)部位，超聲為卵圓形稍強(qiáng)回聲結(jié)節(jié)，與心肌分界欠清楚，提示心肌橫紋肌瘤與TSC關(guān)系密切。本組病例共發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤11例（主要見于2歲以下患兒），臨床上對于新生兒期頻繁出現(xiàn)心衰尤其是具有TSC家族史的患兒，盡早開展心臟超聲檢查及CT檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)TSC患者，更好地指導(dǎo)臨床治療。在腎臟影像學(xué)檢查中，腎囊腫是本組患兒常見表現(xiàn)，腎血管平滑肌脂瘤（ALM）8例，但多數(shù)患兒無臨床癥狀以及腎功能的改變。此外，本組患兒共發(fā)現(xiàn)2例視網(wǎng)膜視乳頭處鈣化結(jié)節(jié)，2例視網(wǎng)膜色素缺失斑,視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤的發(fā)病較低，初步考慮與眼科醫(yī)師對本病的認(rèn)識不足有關(guān)，值得引起我們重視。

結(jié)節(jié)性硬化癥的典型頭顱影像表現(xiàn)包括腦皮層及皮層下結(jié)節(jié)，室管膜下結(jié)節(jié)，室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤（SEGA）等[6]。本組102例患兒均具有TSC典型的頭顱影像學(xué)改變，兒童室管膜下結(jié)節(jié)隨年齡增加其直徑和數(shù)量也相應(yīng)的增加，本組兒童患兒共發(fā)現(xiàn)2例SEGA，提示SEGA在兒童TSC發(fā)生率可能低于成年人群；8例皮層結(jié)節(jié)直徑＞10mm的患兒，其結(jié)節(jié)部位與EEG主要放電及首發(fā)抽搐的部位相符，7例皮層結(jié)節(jié)直徑＜10mm的患兒，其結(jié)節(jié)位置與EEG放電及抽搐發(fā)作缺乏相關(guān)聯(lián)系；1例患兒僅有室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，但不伴癲癇發(fā)作、智力低下等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，提示TSC神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)與皮層及皮層下結(jié)節(jié)密切相關(guān)，與室管膜下結(jié)節(jié)數(shù)量無相關(guān)性。

此外，癲癇是TSC最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和導(dǎo)致患者死亡的主要原因[12]，50%～85%TSC患者伴有癲癇發(fā)作，其中兒童癲癇發(fā)生率更高,嬰幼兒患病率高達(dá)87.8%，臨床發(fā)作類型包括局灶性發(fā)作、局灶性繼發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣、全身性發(fā)作、嬰兒痙攣等多種發(fā)作形式。兒童多為難治性癲癇，嬰兒痙攣占大多數(shù)（49.2%）[13-14]。本組64例患兒（62.7%）伴有癲癇發(fā)作，嬰兒痙攣26例（40.6%），2例嬰兒痙攣轉(zhuǎn)變?yōu)長ennox-Gastaut綜合征，與上述研究結(jié)果一致。TSC患兒痙攣發(fā)作不同于經(jīng)典的West綜合征臨床和腦電圖表現(xiàn)，TSC痙攣發(fā)作前或發(fā)作時可伴有部分性發(fā)作，也可由部分性發(fā)作轉(zhuǎn)為痙攣發(fā)作，因此，對于TSC患者視頻腦電圖檢查對其診斷具有重要價值。

由于TSC臨床表現(xiàn)的多樣性和發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，成為目前臨床治療的難點和重點，發(fā)病早期即給予治療可以明顯改善TSC患者的臨床癥狀，改善預(yù)后，降低病死率[15-16]。歐美國家應(yīng)用mTOR抑制劑（依維莫司或雷帕霉素）治療TSC，證實具有減小病變結(jié)節(jié)大小，改善皮膚癥狀，控制癲癇發(fā)作的良好療效[17]。Dahdah等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒期早期給予依維莫司可明顯降低TSC患兒心肌橫紋肌瘤心力衰竭的發(fā)生。Jiang等[19]通過對mTOR抑制劑治療SEGA的研究，發(fā)現(xiàn)mTOR抑制劑可以降低外科手術(shù)中出血量，明顯減小SEGA的結(jié)節(jié)。此外，兒童TSC患兒的癲癇多為難治性癲癇，2/3患者需要聯(lián)合2種及以上抗癲癇藥物治療[20]。嬰兒痙攣發(fā)作首選藥物為ACTH和氨己烯酸。但目前國內(nèi)對mTOR抑制劑治療TSC經(jīng)驗不多，本組38例TSC患兒給予添加雷帕霉素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn),添加雷帕霉素治療組患兒癲癇發(fā)作控制效果、皮損癥狀、顱內(nèi)病灶減少明顯優(yōu)于對照組。對于抗癲癇藥物耐藥的TSC兒童患兒可采用癲癇外科手術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、生酮飲食等治療手段[17]。

總之，兒童結(jié)節(jié)性硬化癥臨床表型多樣，具有腦、心、腎、肺、皮膚、骨骼等系統(tǒng)器官損害的臨床特征，癲癇發(fā)作為本病最常見的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。盡早識別TSC的臨床特征對于早期合理治療本病具有重要的臨床意義，新型抗癲癇藥物和mTOR抑制劑雷帕霉素對于TSC的病灶縮小和癲癇發(fā)作具有良好的治療效果。

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