陳姍姍，張炳春，楊柯

中國(guó)科學(xué)院 金屬研究所，遼寧 沈陽 110016

引言

目前，心血管疾病是世界第一大死亡因素，在我國(guó)因心血管疾病死亡的人數(shù)逐年上升。目前，支架（全稱為血管內(nèi)壁支撐器）介入已成為經(jīng)皮冠脈介入治療的主要手段。支架內(nèi)再狹窄是支架植入術(shù)后普遍存在的最重要問題[1-2]。為了解決支架植入后再狹窄問題，藥物洗脫支架（Drug-Eluting Stent，DES）應(yīng)運(yùn)而生。DES的應(yīng)用在一定程度上降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率[3-4]，但隨之產(chǎn)生的另一個(gè)問題是支架長(zhǎng)期植入后發(fā)生“晚期血栓”[5]。晚期血栓的發(fā)生被認(rèn)為與支架上藥物載體的降解有關(guān)。因此，需要發(fā)展一種新型血管支架，使其具備優(yōu)良的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移的能力，同時(shí)抑制平滑肌細(xì)胞增殖來降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。

目前，支架用材料主要有316L不銹鋼和L605鈷基合金，其中均加入10%以上的鎳元素來滿足支架材料所要求的可加工性、力學(xué)性能及耐腐蝕性。血管支架作為支撐病變血管的醫(yī)療器械需具備較高的徑向支撐力及抗疲勞性能，特別針對(duì)冠狀動(dòng)脈重度硬化的適應(yīng)癥，較高支撐強(qiáng)度的金屬支架更為適宜。這種適應(yīng)癥是目前重點(diǎn)研發(fā)的可降解血管支架所不能替代的。隨著人們飲食習(xí)慣的變化及壓力的增大，患冠心病的患者呈年輕化趨勢(shì)，意味著冠脈支架在體內(nèi)的服役期在不斷延長(zhǎng)，對(duì)支架材料的耐蝕性要求更為苛刻。因此，不銹鋼材料的“不銹”特性更加重要，尤其對(duì)耐點(diǎn)蝕能力的要求更為突出。支架作為永久性植入器件，其平臺(tái)材料的生物相容性將決定器件置入后的安全性及有效性。在支架置入后鎳離子溶出會(huì)導(dǎo)致鎳過敏及炎性反應(yīng)，從而增加支架置入后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。Fujiu等[8]將316L不銹鋼支架與無鎳不銹鋼支架置入動(dòng)物冠脈，分析了鎳離子的溶出對(duì)炎性反應(yīng)和內(nèi)膜增生的影響。因此，為了解決支架置入術(shù)后再狹窄問題，無鎳（或低鎳）的生物醫(yī)用金屬材料應(yīng)用于血管支架的優(yōu)勢(shì)十分明顯。

1 無鎳不銹鋼應(yīng)用于血管支架的性能優(yōu)勢(shì)

1.1 力學(xué)性能

醫(yī)用無鎳不銹鋼是一種以氮元素代替鎳元素的材料，其中氮作為間隙原子對(duì)不銹鋼具有強(qiáng)烈的強(qiáng)化效果[9]。Zhao等[10]對(duì)BIOSSN不銹鋼（其N含量：質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.9%）的塑性和強(qiáng)度進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，其塑性與316L不銹鋼相當(dāng)，強(qiáng)度超過316L不銹鋼的兩倍。316L不銹鋼因其成本低廉、力學(xué)性能優(yōu)異、易加工、耐腐蝕性優(yōu)良等特性，作為血管支架材料已被廣泛應(yīng)用。無鎳不銹鋼的塑性與316L相當(dāng)，可以滿足支架器件對(duì)材料塑性的要求；而無鎳不銹鋼表現(xiàn)出的高強(qiáng)度特性，可以減小網(wǎng)絲尺寸，實(shí)現(xiàn)較高的支架支撐強(qiáng)度，對(duì)支架器件設(shè)計(jì)而言無疑是一個(gè)亮點(diǎn)。與目前臨床應(yīng)用的L605鈷基合金相比，無鎳不銹鋼的強(qiáng)度高于L605，因此，有望設(shè)計(jì)出比目前臨床應(yīng)用的L605鈷基合金支架網(wǎng)絲尺寸更小的血管支架產(chǎn)品。

無鎳不銹鋼的強(qiáng)度受氮含量和冷變形量的影響。可以通過提高合金中氮的含量，增加材料的冷變形量來獲得具有更高強(qiáng)度的支架平臺(tái)材料。Simmons[9]研究表明，隨著氮含量的增加，在不影響材料塑性的前提下，材料的強(qiáng)度（抗拉強(qiáng)度和屈服強(qiáng)度）均呈線性升高。He等[11]在冷變形對(duì)無鎳不銹鋼力學(xué)性能的影響方面進(jìn)行了大量研究工作，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)高氮無鎳不銹鋼經(jīng)30%冷變形后，其抗拉強(qiáng)度提高50%，延伸率下降為原來的一半，數(shù)據(jù)結(jié)果見表1。以上結(jié)果可作為無鎳不銹鋼支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的理論依據(jù)。

表1 冷變形對(duì)高氮鋼力學(xué)性能的影響

疲勞性能是支架用材料需要考核的又一個(gè)力學(xué)性能。Maruyama等[12]對(duì)無鎳不銹鋼的疲勞性能進(jìn)行研究，結(jié)果表明，無鎳不銹鋼的疲勞強(qiáng)度遠(yuǎn)高于316L不銹鋼，且液態(tài)腐蝕介質(zhì)PBS對(duì)材料的疲勞性能基本無影響。因此，無鎳不銹鋼與臨床應(yīng)用的支架平臺(tái)材料相比具有更加優(yōu)異的力學(xué)性能，其應(yīng)用于血管支架在力學(xué)性能方面存在明顯優(yōu)勢(shì)。

1.2 耐蝕性

支架作為永久性植入器械應(yīng)具備良好的耐蝕性，耐蝕性的評(píng)價(jià)需要從耐點(diǎn)蝕能力和耐均勻腐蝕能力兩個(gè)方面進(jìn)行。有研究表明，隨著氮含量的增加，無鎳不銹鋼材料的耐點(diǎn)蝕能力呈上升趨勢(shì)，可通過調(diào)整氮含量使材料的耐點(diǎn)蝕電位提高到傳統(tǒng)不銹鋼的2倍[13]。耐點(diǎn)蝕能力對(duì)植入物的安全性有很大影響，特別是作為血管支架用平臺(tái)材料需要經(jīng)歷拉伸—壓縮兩次嚴(yán)重冷變形。另有研究發(fā)現(xiàn)，冷變形會(huì)使不銹鋼材料的耐點(diǎn)蝕能力下降，增加材料斷裂失效的風(fēng)險(xiǎn)[14]。關(guān)于冷變形對(duì)無鎳不銹鋼耐點(diǎn)蝕能力的影響的研究工作也已經(jīng)展開，研究發(fā)現(xiàn)冷變形對(duì)耐點(diǎn)蝕能力的影響與材料的氮含量密切相關(guān)。當(dāng)?shù)枯^低時(shí)，冷變形會(huì)明顯降低無鎳不銹鋼材料的耐點(diǎn)蝕能力[15]；隨著氮含量的不斷升高，冷變形對(duì)耐點(diǎn)蝕能力的影響變得不那么明顯[16-17]。Li等[18]還研究了冷變形對(duì)無鎳不銹鋼的腐蝕疲勞行為的影響。本人所在課題組還對(duì)無鎳不銹鋼的耐均勻腐蝕能力與傳統(tǒng)不銹鋼進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明由于Mn元素的加入使無鎳不銹鋼的耐均勻腐蝕能力有所降低，略低于316L不銹鋼，但處于同一數(shù)量級(jí)，不會(huì)影響無鎳不銹鋼在體內(nèi)的服役壽命。因此，作為血管支架材料，無鎳不銹鋼與目前臨床應(yīng)用的材料相比具有明顯優(yōu)勢(shì)。

1.3 生物相容性

無鎳不銹鋼以氮代替鎳，還可以避免鎳離子的溶出對(duì)人體的危害。作為支架用材料植入體內(nèi)將與血液和血管組織直接接觸，需要了解無鎳不銹鋼材料的血液相容性及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞相容性。Ren等[19]對(duì)比了無鎳不銹鋼和傳統(tǒng)316L不銹鋼的血小板黏附特性，發(fā)現(xiàn)無鎳不銹鋼比316L不銹鋼具有更好的抗血小板黏附性能，在一定程度上降低發(fā)生血栓的幾率。Wan等[20]更系統(tǒng)地研究了氮含量對(duì)血液相容性的影響，研究發(fā)現(xiàn)隨著無鎳不銹鋼中氮含量的增加，材料表面血小板黏附數(shù)量減少，動(dòng)態(tài)凝血時(shí)間延長(zhǎng)。從抗凝、抗血栓特性上，無鎳不銹鋼比傳統(tǒng)316L不銹鋼支架材料具有更優(yōu)異的性能表現(xiàn)，更適宜作為血管支架材料應(yīng)用。

Li等[21-22]對(duì)無鎳不銹鋼的細(xì)胞相容性及其作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究，研究結(jié)果顯示，無鎳不銹鋼表現(xiàn)出促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的特性（圖1），并從分子生物學(xué)層面揭示引起這兩種細(xì)胞響應(yīng)的原因。再狹窄的主要原因是血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，因此，無鎳不銹鋼適宜作為支架平臺(tái)材料抑制支架植入后再狹窄的發(fā)生。

關(guān)于無鎳不銹鋼支架在動(dòng)物體內(nèi)的研究也已經(jīng)開展，中國(guó)科學(xué)院金屬研究所早在2010年利用BIOSSN無鎳不銹鋼制成血管支架，開展了無鎳不銹鋼支架在小型豬冠脈的動(dòng)物預(yù)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無鎳不銹鋼支架具有更加優(yōu)異的促內(nèi)皮化性能[23]。日本東京大學(xué)也開展了無鎳不銹鋼支架在動(dòng)物冠脈的研究[24]。與316L不銹鋼支架相比，無鎳不銹鋼支架表現(xiàn)出更低的支架內(nèi)再狹窄率，植入無鎳不銹鋼支架的血管管腔面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于316L不銹鋼支架的管腔面積（圖2）。驗(yàn)證了無鎳不銹鋼具有良好的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制平滑肌細(xì)胞增殖的性能，在支架領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

2 無鎳不銹鋼支架產(chǎn)品的研究及應(yīng)用現(xiàn)狀

無鎳不銹鋼由于具有優(yōu)異的綜合性能，適宜作為血管支架平臺(tái)材料得以應(yīng)用。加拿大Trendy MED公司將BioDur 108合金開發(fā)成冠脈支架，利用材料的高強(qiáng)度特性，設(shè)計(jì)出網(wǎng)絲尺寸更細(xì)的支架結(jié)構(gòu)，網(wǎng)絲厚度僅為0.045 mm，與傳統(tǒng)冠脈支架相比具有尺寸小、更小的尺寸網(wǎng)絲、更低的金屬覆蓋率、更小的profile，特別適用于小血管病變（＜2.5 mm）。6個(gè)月臨床結(jié)果表現(xiàn)出顯著的低MACE發(fā)生率，該款支架產(chǎn)品已在加拿大通過特別計(jì)劃（Special Access Program）的形式銷售[25]。

圖1 測(cè)定平滑肌細(xì)胞（a）和內(nèi)皮細(xì)胞（b）在對(duì)照組、316L不銹鋼和高氮鋼上的細(xì)胞生長(zhǎng)曲線

圖2 無鎳不銹鋼支架與316L支架在動(dòng)物冠脈的組織學(xué)響應(yīng)

中國(guó)科學(xué)院金屬研究所楊柯團(tuán)隊(duì)利用BIOSSN無鎳不銹鋼開發(fā)出一款新型金屬冠脈支架，支架以無鎳不銹鋼作為平臺(tái)材料，通過PLGA聚合物攜載雷帕霉素藥物的方式實(shí)現(xiàn)抑制再狹窄發(fā)生率。已于2013年進(jìn)行了大規(guī)模動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并在近期報(bào)道了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果表明，與對(duì)照組（市售316L裸支架）相比，無鎳不銹鋼裸支架表現(xiàn)出更快的內(nèi)皮化速率，內(nèi)膜增生程度較低；藥物緩釋無鎳不銹鋼支架與對(duì)照組（市售藥物洗脫支架）相比，具有更穩(wěn)定的抑制內(nèi)膜增生的性質(zhì)，支架植入后無血栓等不良事件發(fā)生，而對(duì)照組出現(xiàn)一例血栓事件。綜上，無鎳不銹鋼作為支架平臺(tái)材料具有較高的安全性和有效性。目前，這一無鎳不銹鋼藥物洗脫支架產(chǎn)品已通過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的型式檢驗(yàn)，并已完成30例探索性臨床試驗(yàn)研究，無心臟不良事件發(fā)生，術(shù)后兩年完成血管重建，無再狹窄現(xiàn)象發(fā)生。

3 總結(jié)與展望

對(duì)于人體而言，鎳是一種可致敏、致癌、致炎的元素。其作為一種合金化元素，大量存在于傳統(tǒng)不銹鋼中。隨著人們安全意識(shí)的逐漸提高，已對(duì)含鎳制品進(jìn)行嚴(yán)格控制，很多國(guó)家下調(diào)了鋼中鎳的含量，并制定了無鎳不銹鋼標(biāo)準(zhǔn)。大量關(guān)于無鎳不銹鋼材料性能的研究在不斷深入，更高性能的無鎳不銹鋼將被應(yīng)用于醫(yī)療器械的各個(gè)領(lǐng)域。

無鎳不銹鋼材料是一種具有優(yōu)異的力學(xué)性能，耐點(diǎn)蝕性能及生物相容性的新型醫(yī)用不銹鋼材料，不但能滿足醫(yī)用血管支架產(chǎn)品對(duì)材料的性能要求，還特別適用于小尺寸支架的開發(fā)，有望填補(bǔ)小尺寸病變血管適應(yīng)癥治療的空白。永久性金屬血管支架以其高的支撐強(qiáng)度為優(yōu)勢(shì)，在治療冠脈重度鈣化所需的支架領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)及不可替代的地位。因此，醫(yī)用無鎳不銹鋼支架將成為即鈷基合金支架之后的新型血管支架，成為鎳過敏心血管疾病患者的福音。

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