吳明梅，魏 坤，李正清

(1.四川省達州華康醫(yī)院婦產(chǎn)科 635000；2.四川省達州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科 635000)

流行病學研究顯示，我國宮頸癌發(fā)病人數(shù)及發(fā)病率均呈逐年升高趨勢，并已居于我國女性生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病及病死率首位，嚴重威脅生命安全[1]。對于中晚期宮頸癌患者的臨床治療，通常首選同步放化療方案[2]；而隨著調(diào)強放療技術(shù)發(fā)展及普及，宮頸癌臨床放療已進入精確治療時代，并取得令人滿意療效[3]。目前相關(guān)臨床診療指南僅在宮頸癌放療靶區(qū)勾畫方面制訂了統(tǒng)一標準[4]，而對于合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者采用何種方式進行放療補充尚缺乏相關(guān)隨機對照研究。本次研究以四川省達州市華康醫(yī)院2011年6月至2013年6月收治的中晚期宮頸癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共100例患者作為研究對象，分別在順鉑化療基礎(chǔ)上同步采用后程與同期調(diào)強放療加量方案輔助治療，探討兩種調(diào)強放療加量方案輔助治療中晚期宮頸癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的療效及安全性差異，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取四川省達州市華康醫(yī)院2011年6月至2013年6月收治的中晚期宮頸癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者共100例，以隨機數(shù)字表法分為A組和B組，每組50例。A組患者年齡38～67歲，平均(51.80±6.22)歲；依據(jù)國際婦產(chǎn)科協(xié)會(FIGO)分期，Ⅱa期12例，Ⅱb期20例，Ⅲa期6例，Ⅲb期12例；根據(jù)病理分型，鱗癌41例，腺癌7例，腺鱗癌2例。B組患者年齡40～69歲，平均(51.92±6.27)歲；依據(jù)FIGO分期，Ⅱa期14例，Ⅱb期21例，Ⅲa期5例，Ⅲb期10例；根據(jù)病理分型，鱗癌41例，腺癌7例，腺鱗癌2例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)經(jīng)宮頸TCT及病理活檢確診宮頸癌，符合FIGO分期Ⅱa～Ⅲb期[5]；(2)入院時未接受任何放化療治療；(3)出現(xiàn)盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(4)卡氏評分≥70分；(5)研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準；(6)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)有放化療禁忌證；(2)既往有盆腹腔手術(shù)史；(3)有其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(4)有胃腸道及膀胱基礎(chǔ)疾??；(5)有精神系統(tǒng)疾病；(6)有血液系統(tǒng)疾病；(7)有重要臟器功能障礙；(8)妊娠哺乳期女性；(9)臨床資料不全。

1.2方法 入選患者放療前均行CT模擬定位，掃描范圍包括胸10椎體上緣治股骨中段，掃描層厚5 mm。臨床靶區(qū)勾畫采用Eclipse 8.0系統(tǒng)；根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織(RTOG)根治性宮頸癌靶區(qū)勾畫共識進行照射區(qū)域確定；其中GTV-n和GTV-t分別為陽性區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)、宮頸原發(fā)腫瘤區(qū)；CTV-t區(qū)包括宮頸病灶GTV、全部宮頸、宮旁、宮體及病變下方3 cm陰道區(qū)域；CTV-n淋巴引流區(qū)包括雙側(cè)閉孔、髂內(nèi)、髂外、髂總及骶前淋巴結(jié)。A組患者采用后程調(diào)強放療加量方案，即首先給予1.85 Gy/f×25 f放療，之后給予陽性淋巴結(jié)區(qū)域2 Gy×7 f放療，總劑量60 Gy。B組患者采用同期調(diào)強放療加量方案，即2.4 Gy/f×25 f，總劑量60 Gy；而GTV-t、CTV-t及CTV-n區(qū)域放療方案相同，即1.85 Gy/f×25 f，外照射完成后再行腔內(nèi)后程放療，A點每次劑量為600 cGy，每周2次，共5次，宮頸病灶處累積劑量應大于或等于85 Gy。兩組均同期給予順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg，國藥準字H20040812)同步化療，40 mg/m2靜脈滴注，每周1次，共行6次；化療前采用托烷司瓊預防惡心嘔吐，如白細胞計數(shù)<3.0×109/L者應立即給予重組人類粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)。

1.3觀察指標 (1)隨訪3年，記錄患者總生存期(OS)，無進展生存期(PFS)及遠處轉(zhuǎn)移時間(DMR)，計算中位值；其中FPS是指治療開始至隨訪結(jié)束時無腫瘤復發(fā)或死亡[5]；(2)隨訪3年，記錄患者放射野內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)、宮頸/陰道復發(fā)例數(shù)及遠處轉(zhuǎn)移例數(shù)，計算百分比；(3)記錄患者小腸Dmax、小腸D2cc、直腸Dmax及膀胱D1cc危及器官劑量，計算平均值；(4)藥物不良反應判定標準依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織/歐洲癌癥治療研究組織(RTOG/EORTC)急性放射性損傷分級標準進行評價[5]，包括放射性直腸炎、放射性膀胱炎、骨髓抑制、消化道反應及肝功能損傷等。

1.4療效評價標準[5]療效評價參照WHO實體瘤治療效果判定標準(RECIST)：(1)完全緩解(CR)，病灶完全消失，維持時間大于4周；(2)部分緩解(PR)，病灶體積縮小在基礎(chǔ)水平的50%以上，維持時間大于4周，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；(3)穩(wěn)定(SD)，病灶體積縮小在基礎(chǔ)水平的50%以上或病灶體積增大在基礎(chǔ)水平的25%以下，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；(4)進展(PD)，病灶體積增大在基礎(chǔ)水平的25%以上或發(fā)現(xiàn)新病灶。總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 B組患者放療完成時臨床療效顯著優(yōu)于A組(P<0.05)；兩組患者放療后3個月臨床療效比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

注：與A組比較，△P<0.05

2.2兩組患者中位OS、PFS及DMR時間比較 A組患者中位OS、PFS及DMR時間分別為18.1個月(95%CI：18.5～24.1)、13.7個月(95%CI：12.7～18.8)、15.0個月(95%CI：15.3～21.6)；B組患者中位OS、PFS及DMR時間分別為23.2個月(95%CI：18.0～24.0)、16.4個月(95%CI：12.2～18.5)、18.7個月(95%CI：15.0～21.2)；B組患者中位OS、PFS及DMR時間均顯著長于A組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3兩組患者復發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 B組患者放射野內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著低于A組(P<0.05)；兩組患者宮頸/陰道復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者復發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較[n(%)]

注：與A組比較，△P<0.05

2.4兩組患者危及器官放射劑量比較 B組患者小腸Dmax、直腸Dmax及膀胱D1cc放射劑量顯著低于A組(P<0.05)；兩組患者小腸D2cc放射劑量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者危及器官放射劑量比較

注：與A組比較，△P<0.05

2.5兩組患者藥物不良反應發(fā)生率比較 兩組患者放射性直腸炎、放射性膀胱炎、消化道反應及肝功能損傷發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；B組患者骨髓抑制發(fā)生率顯著低于A組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者藥物不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

注：與A組比較，△P<0.05

3 討 論

已有研究顯示，宮頸癌已居于我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率第1位，而合并盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則是患者預后不良的重要獨立危險因素[6]。宮頸癌患者常規(guī)給予病灶區(qū)域45 Gy照射，盡管可對亞臨床病灶進行有效控制，但難以降低合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者遠期復發(fā)轉(zhuǎn)移風險[7]。國外學者研究證實，對陽性淋巴結(jié)區(qū)域進行補充照射有助于延長宮頸癌患者生存時間，改善臨床預后[8]。既往二維放療方案進行盆腹腔補充放療易造成嚴重不良反應，損傷盆腹腔重要臟器，治療依從性和耐受性較差；以調(diào)強放療技術(shù)為代表的精確放射治療方案具有提高病灶區(qū)照射劑量，降低周圍組織受量及不良反應等優(yōu)點，并逐漸在陽性淋巴結(jié)補充放療中得到大量應用[9]。

歐美宮頸癌臨床診療指南認為對于合并盆腹腔陽性淋巴結(jié)患者推薦進行加量放療，但具體照射方式和劑量均無明確規(guī)定[10]；以往采用后程調(diào)強放療加量方案在常規(guī)45 Gy方案基礎(chǔ)上再延長放療時間1～2周；但大量臨床報道證實，宮頸癌患者放療時間超過8周后，5年生存率隨放療時間延長而降低，即每延長1 d生存率下降超過2%[11-12]。而同期調(diào)強放療加量則是一種以固定野調(diào)強放療為基礎(chǔ)，在同一放射野內(nèi)對高危和低危區(qū)域進行差異化劑量應用的放療方案；該方案可實現(xiàn)高危靶區(qū)與低危靶區(qū)同步放療，以往多用于頭頸部腫瘤、宮頸癌術(shù)后陰道殘端補充放療，而對于陽性淋巴結(jié)區(qū)域應用效果和安全性方面的報道較少[13-14]。

本次研究結(jié)果中，B組患者放療完成時臨床療效顯著優(yōu)于A組(P<0.05)；B組患者中位OS、PFS及DMR時間均顯著長于A組(P<0.05)；B組患者放射野內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著低于A組(P<0.05)，證實同期調(diào)強放療加量方案用于中晚期宮頸癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者治療有助于延緩病情進展，提高生存率及降低轉(zhuǎn)移復發(fā)風險。B組患者小腸Dmax、直腸Dmax及膀胱D1cc放射劑量顯著低于A組(P<0.05)，說明中晚期宮頸癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者給予調(diào)強放療加量方案輔助治療可有效減少盆腹腔臟器照射劑量，提高治療安全性；而兩組患者小腸D2cc放射劑量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，筆者認為這可能與小腸持續(xù)蠕動導致最大照射劑量點并未處于小腸部位同一區(qū)域密切相關(guān)。需要注意行后程調(diào)強放療加量方案者直腸和膀胱區(qū)域照射量較同期方案增加，但兩組患者放射性直腸炎和放射性膀胱炎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，造成這一現(xiàn)象原因可能為盆腔陽性淋巴結(jié)多分布于直腸膀胱兩側(cè)，而后程放療中在直腸前壁和膀胱后壁三角是直腸和膀胱區(qū)域最大照射劑量點，兩者基本無重疊區(qū)域[15]。

本次研究結(jié)果中，B組患者骨髓抑制發(fā)生率顯著低于A組(P<0.05)，提示同期調(diào)強放療加量方案輔助治療中晚期宮頸癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在降低骨髓抑制發(fā)生，改善治療依從性方面優(yōu)勢明顯；已有研究顯示，骨性盆腔造血功能約占全身的40%～50%，故放療后骨髓抑制是宮頸癌患者主要不良反應之一[16]；相較于后程調(diào)強放療加量方案，同期調(diào)強加量方案僅在低危區(qū)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域進行照射，未對骨盆照射劑量和時間產(chǎn)生影響，這是該方案在避免骨髓抑制方面具有優(yōu)勢的重要原因之一。

綜上所述，同期調(diào)強放療加量方案輔助治療中晚期宮頸癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可有效控制病情進展，延長生存時間，降低淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移風險，且有助于減輕骨髓抑制程度，價值優(yōu)于后程調(diào)強放療加量方案。

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