劉楠　朱建萍　張勝　羅序峰

【摘要】 目的：分析左乙拉西坦對癲癇患兒骨代謝影響，旨在為相關學者的研究工作提供參考資料。方法：選取2014年1月-2015年12月本院收治的首發(fā)初診原發(fā)性癲癇患兒30例為觀察組，另取同期來本院接受健康體檢的兒童30例為對照組。觀察組給予左乙拉西坦口服，治療1年以上。比較觀察組患兒治療前后的各項骨代謝指標情況；比較兩組骨代謝指標情況。結果：觀察組患兒治療前、治療6、12個月的各項骨代謝指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療前、治療6、12個月，兩組各項骨代謝指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：使用左乙拉西坦對癲癇患兒進行治療，其骨代謝指標并未見顯著不良影響，與同年齡段健康者無明顯差別，安全性較強，值得進一步在臨床中推廣使用。

【關鍵詞】 左乙拉西坦； 癲癇； 骨代謝； 兒童患者

Clinical Study of the Effect of Levetiracetam on Bone Metabolism in Children with Epilepsy/LIU Nan，ZHU Jianping，ZHANG Sheng，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（01）：030-033

【Abstract】 Objective：To analyze the effect of Levetiracetam on bone metabolism in children with epilepsy，and to provide reference for the research work of the related scholars.Method：A total of 30 children with first diagnosed primary epilepsy in our hospital from January 2014 to December 2015 were selected as observation group，the other 30 children who received physical examination in the same period were selected as control group.The observation group was given oral Levetiracetam for more than 1 year.The indexes of bone metabolism in the observation group before and after treatment were compared，and the bone metabolism indexes of two groups before and after the treatment were compared.Result：The indexes of bone metabolism in the observation group before and after treatment 6 and 12 months were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Before and after treatment 6 and 12 months，the indexes of bone metabolism between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Levetiracetam in the treatment of epileptic children，there was no significant adverse effect on bone metabolism index，which was not significantly different from that of healthy people at the same age.It is safe and worthy of further promotion in clinical practice.

【Key words】 Levetiracetam； Epilepsy； Bone metabolism； Childrens patients

First-authors address：Boai Hospital of Zhongshan City，Zhongshan 528400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.01.008

癲癇屬于常見的兒科神經系統疾病，就病理生理角度而言，主要為大腦內神經元群發(fā)生紊亂以及間歇性失衡、非正常放電，進而引起驚厥。意識模糊、抽搐等為該疾病的主要臨床表現[1]。疾病為間歇性發(fā)作，時間在十余秒至數十分鐘不等。長時間頻繁發(fā)作會對病患身體機能造成嚴重影響，尤其是以神經系統損害最為嚴重。內科治療為當前控制癲癇的主要方式，但因癲癇患兒內臟功能極易受損，且不具備完整的藥物代謝水平，加上抗癲癇藥物治療周期較長等因素存在，使得在相當一段時間內，癲癇者的藥物選擇陷入困頓[2]。由此能夠看出，擇取安全有效的藥物治療小兒癲癇疾病，已經成為近幾年臨床研究的重要內容。丙戊酸鈉為既往抗癲癇的一線用藥，臨床應用極為廣泛，因這種藥物作用時間長，是否適合于癲癇患兒使用，仍待進一步研究[3]。20世紀90年代末，FDA組織批準左乙拉西坦上市，其作為一種新型抗癲癇制劑，臨床效果已經得到驗證。以往臨床上對于左乙拉西坦的研究主要集中在添加藥物療效方面，對于單藥使用效果和對骨代謝影響方面研究不多。為了分析左乙拉西坦對癲癇患兒骨代謝影響，結合實際情況，本研究選取2014年1月-2015年12月本院收治的首發(fā)初診的原發(fā)性癲癇患兒30例為研究對象，并對其使用左乙拉西坦治療，得出心得，現報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月-2015年12月本院收治的原發(fā)性癲癇患兒30例為觀察組。診斷標準符合國際抗癲癇聯盟制定的癲癇診斷標準。（1）納入標準：①年齡1個月～4歲；②首發(fā)初診病例，病程2周以上；③生活、飲食及起居活動正常[4]。（2）排除標準：①患有其他神經精神疾病患兒；②患有其他影響骨代謝疾病患兒（如軟骨發(fā)育不全，成骨不全，佝僂病，甲狀腺疾病，甲狀旁腺功能異常，巨人癥，嚴重肝腎疾患等）；③3個月內有服用激素等其他影響骨代謝藥物的患兒；④長期臥床不能行走，沒有充分的戶外活動、接受日光照射者；⑤藥物初始治療效果欠佳，需停藥或改藥，聯合用藥的患兒。另取同期來本院接受健康體檢的兒童30例為對照組。受試者監(jiān)護人均知曉本研究過程，自愿參加并同時簽署了《知情同意書》，且本研究已經院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 根據觀察組患兒病情需要予以左乙拉西坦治療。左乙拉西坦（生產廠家：UCBS.A.（比利時），注冊證號：H20110409）口服，初始劑量為10 mg/（kg·d），每周增加上述劑量一次，分2次服用，維持劑量為20～50 mg/（kg·d），療程1年以上。

1.3 觀察指標 分別在治療前、治療6、12個月抽取受試者空腹靜脈血2 mL，使用偶氮胂Ⅲ法測量血鈣（Ca）；使用鉬酸鹽法測定血磷（P）；使用速率法測定堿性磷酸酶（ALP）；末梢血30μL使用單克隆抗體酶聯免疫法測定骨堿性磷酸酶（BAP）。使用美國GE公司生產的雙能X線設備，測定受試者橈骨遠端、左側脛骨中段骨密度（BMD）。比較觀察組患兒治療前后的各項骨代謝指標（BMD、BAP、ALP、P、Ca）情況；比較兩組治療前后骨代謝指標情況。

1.4 統計學處理 使用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 觀察組年齡0.25～3.85歲，平均（2.31±0.25）歲，男16例，女14例。對照組年齡0.26～3.91歲，平均（2.38±0.31）歲，男15例，女15例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 觀察組患兒治療前后各項骨代謝指標情況 觀察組患兒治療前、治療6、12個月的各項骨代謝指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后各項骨代謝指標比較 治療前、治療6、12個月，兩組各項骨代謝指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

兒童期為人體生長黃金期，另外也是癲癇發(fā)作的常見年齡段。癲癇為兒科常見的神經系統疾病，當前臨床上對于癲癇的發(fā)病機制尚不明確，大部分學者認為，該疾病發(fā)生機制可能和大腦內神經元群發(fā)生紊亂、間歇性失衡、非正常放電，進而引起驚厥存在相關性。癲癇主要分為特發(fā)性癲癇、癥狀性癲癇以及隱源性癲癇三種[5]，具體為：（1）特發(fā)性癲癇。遺傳傾向明顯，無其他病因，在某個特殊階段起病，具有特異性強的臨床表現和腦電圖資料，診斷簡單。（2）癥狀型癲癇。主要是指因中樞系統病變影響腦部結構和功能引起的癲癇，例如局灶/彌散性腦部疾病、染色體變異以及某些系統性疾病引起。詳細類別包含先天異常、獲得性腦部受損、產傷、腦血管病變、感染、顱內腫瘤、神經系統疾病、遺傳代謝疾病、缺氧性腦病、心血管病變、代謝性腦病、中毒、熱性驚厥、子癇。（3）隱源性癲癇。該類型較為常見，臨床表現和癥狀性癲癇相似，但無確切病因，特殊年齡發(fā)病，臨床表現以及腦電圖特異性不強。

癲癇者需長期服用藥物治療，這一點已經被學術界所認同。隨著我國醫(yī)學事業(yè)的不斷發(fā)展，癲癇治療理念也已經從單一藥物控制癥狀轉變?yōu)殚L期有效控制以及安全用藥。但值得說明的是，現如今市面上抗癲癇藥物的不良反應依舊較高，這種情況在很大程度上影響了藥物普及。以往臨床對于抗癲癇類藥物研究均集中在血液系統損傷、肝臟受損和胃腸道不良反應中，對于骨代謝影響研究數量不多[6]。骨骼系統為人體代謝活動最旺盛的組織之一，就具體過程而言，骨代謝主要包含骨骼組織形成和吸收。該過程在很大程度上依賴于成骨以及破骨細胞的平衡，此中血清P、Ca及ALP等物質代謝情況為反映骨代謝的重要衡量標準。文獻[7]指出，傳統抗癲癇藥物會引起骨代謝功能異常，進而提升骨折發(fā)生率。當前，抗癲癇藥物對于患者骨代謝以及認知功能的影響情況已然成為臨床研究的重點項目，癲癇發(fā)作會引起按腎上腺皮質激素失衡，骨代謝異常，進而增加骨質疏松發(fā)生率[8]。而癲癇疾病所引起的認知功能受損存在隱匿性，故有效防止患者認知功能受損和行為、骨代謝異常為抗癲癇藥物的新認知領域。

使用抗癲癇藥物治療的目的為提升生活品質，加強藥物安全性。研究顯示，既往單用抗癲癇藥物后，20.00%～30.00%的病患會出現藥物抵抗現象，這種現象也被稱之為難治性癲癇，基于此，近幾年市面上相繼出現了托吡酯、奧卡西平、拉莫三嗪以及左乙拉西坦等新一代抗癲癇制劑，上述藥物有著病患耐受性強、不良反應少、相互作用輕微以及藥學動力特性優(yōu)等優(yōu)勢[9-10]。但在20世紀60年代末，有學者就提出，長時間使用抗癲癇藥物會引致骨骼病變，在此之后又有諸多學者提出了抗癲癇藥物和骨代謝之間的關系，長期使用抗癲癇藥物，會引起程度不一的骨代謝改變情況，具體為骨密度降低以及骨生化指標影響等[11-15]。以往常用的諸如苯妥英鈉、苯巴比妥等藥物會對癲癇患兒的智力和體格發(fā)育造成不良影響，因此建議醫(yī)生在對患者開具處方時應謹慎[16-17]；新型抗癲癇藥物奧卡西平、托吡酯等對癲癇患兒骨代謝會造成一定影響，長期使用托吡酯會降低患兒骨密度，且患者的骨密度和服用時間呈反比[18-20]。本研究使用左乙拉西坦治療首發(fā)初診的原發(fā)性癲癇患兒30例，并選取同期健康體檢兒童30例為對照組，結果顯示，觀察組患兒治療前、治療6、12個月的各項骨代謝指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療前、治療6、12個月，兩組各項骨代謝指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。提示左乙拉西坦對癲癇患兒的骨代謝影響不顯著。endprint

左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物的一種，就化學結構而言，和當前市面上的抗癲癇制劑并無相關性，且多個癲癇動物模型實驗對左乙拉西坦的抗癲癇效應進行分析顯示，藥物對于電流或者多種致驚劑展現的最大刺激誘導單純抗癲癇發(fā)作并無抑制性，在較大刺激以及閾值實驗中，均展現為弱酸性，但值得說明的是，其對于毛果蕓香堿以及紅藻氨酸所誘導的局灶性發(fā)作存在保護作用[9]。該藥物能夠在極大的程度上對海馬癲癇樣突發(fā)放電起到抑制作用，且對正常化神經元興奮性無明顯不良影響，證實左乙拉西坦的作用方式可能為選擇性抑制放電的超同步性以及癲癇發(fā)作，其對于T-型鈣電流和神經元電壓門控無明顯影響，不會直接對GABA能神經傳遞起到易化作用，但甘氨酸門控電流負調節(jié)子活性以及神經元GABA具有對抗效應。就藥代動力學角度而言，這種藥物能夠溶解于高滲透化合物之中，為線性代謝，個體間差異不明顯，多次給藥并不會對清除率造成明顯影響。左乙拉西坦不存在生理節(jié)奏、人種以及性別等因素影響。該藥物的藥代動力學研究顯示，健康志愿者和患者的藥代動力學數據具有可比性。因藥物吸收完全且呈現線性吸收，血藥濃度可依照口服劑量加以預測，進而不需要對使用左乙拉西坦者實施血藥濃度監(jiān)控。不同年齡人群唾液和血藥濃度存在相關性，藥物經口服后吸收完全，生物利用度為100%，使用藥物后1.3 h，血藥濃度達到峰值，若每天使用2次，則在2 d后達到穩(wěn)態(tài)水平；吸收時長和劑量不存在明顯相關性，進食不影響機體對藥物吸收利用。當前臨床上尚無人體組織分布數據支持，文獻[10]證實，左乙拉西坦的分布容積為0.5～0.7 L/kg，與人體的水容積相近，該藥物有著血漿蛋白結合率小，不會誘導肝細胞色素P450酶，經腎代謝，無肝毒性等優(yōu)勢，就不良反應而言，主要為嗜睡、乏力、惡心以及情緒異常等，但都較輕微，調節(jié)使用劑量、暫時停用后，不良反應消失。

綜上所述，癲癇治療為長期系統性工程，特別是癲癇患兒處于生長發(fā)育期，藥物的治療效果和安全性值得重視。本研究認為，使用左乙拉西坦對癲癇患兒進行治療，其骨代謝指標并未見顯著不良影響，與同年齡段健康者無明顯差別，安全性較強，值得進一步在臨床中推廣使用。

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（收稿日期：2017-09-12） （本文編輯：董悅）endprint