林衛(wèi)國 魯葆春

2014年11月，歐洲肝病學會（EASL）發(fā)表聲明，建議將原發(fā)性膽汁性肝硬化更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），通常情況下，大多數(shù)患者的病情并沒有發(fā)展到肝硬化這一晚期階段，這便使得原發(fā)性膽汁性肝硬化這一命名不能恰當?shù)胤磻摷膊〉牟±砩磉^程。同樣地，美國肝臟疾病研究協(xié)會（AASLD）、美國胃腸病學會（AGA）分別在2015年4月和7月先后通過此項提案[1]。

PBC是一種自身免疫介導的慢性膽汁淤積性肝病，作用于肝內(nèi)小葉間膽管而致非化膿性膽管炎，可逐漸進展為肝纖維化、肝硬化甚至是肝衰竭[2]。PBC的年發(fā)病率、患病率分別為 2～24/10 萬人、19～240/10 萬人[2]，且有研究顯示其發(fā)病率及患病率正逐年上升[3]。一直以來，PBC被視為以女性患者為主的膽道疾病，但近期相關數(shù)據(jù)表明該性別比例明顯低于先前的報道，且男性患者總病死率出乎意料地高[4]。熊去氧膽酸（UDCA）曾是美國FDA唯一批準用于治療該疾病的臨床藥物[5]。臨床研究表明，UDCA可減少匯管區(qū)炎癥壞死并促進膽管再生，早期應用對延緩組織學進展卓有療效，并利于提高無移植生存率[6-7]。但遺憾的是，仍有約40%的PBC患者對UDCA應答欠佳或無法耐受，這使得新藥物的研制成為亟待解決的問題[8]。近期，一種名為奧貝膽酸（OCA）的法尼醇X受體（FXR）激動劑在多項關于PBC臨床治療的研究中顯示出良好的效果[9-11]，可明顯降低患者的堿性磷酸酯酶（ALP）、TBil及ALT等各項肝生化指標水平，而這些研究成果進一步支持FDA批準OCA用于PBC患者的治療[12]。但另一方面，不良反應瘙癢癥會隨著OCA劑量的增加而加重，在一定程度上對OCA在治療過程中的安全性和耐藥性產(chǎn)生了消極的影響[9-10]。近年來，OCA作為二線治療藥物備受國內(nèi)外學者關注，同時一系列相關研究相繼得以開展，現(xiàn)就其在PBC治療中的療效和不良反應綜述如下。

1 OCA的概況

OCA，又名6-乙基鵝去氧膽酸（6-ECDCA）或INT-747，是一種強效選擇性FXR激動劑，其激活FXR的活性為鵝去氧膽酸的100倍左右[13]。作為一種核受體[14]，F(xiàn)XR主要分布于肝臟和小腸，在減少膽汁酸（BAs）合成與調(diào)節(jié)肝腸循環(huán)（EHC）方面起關鍵性作用。一方面，F(xiàn)XR激動劑可增強成纖維細胞生長因子19（FGF-19）的表達，而該因子在BAs合成過程中起抑制作用。此外，F(xiàn)XR激動劑也可促進小分子異源二聚體伴侶（SHP）的生成。FGF-19和SHP兩者均可下調(diào)BAs合成限速酶即膽固醇7-α-羥化酶（CYP7A1）的合成。毫無疑問，OCA可通過促進FGF-19和SHP的表達，有效抑制BAs的合成。另一方面，在FXR激動劑刺激經(jīng)腸道膽固醇排泄途徑(TICE)后，已合成的BAs由此通路被分泌至回腸[15]。同時，F(xiàn)XR的激活也進一步增加毛細膽管膜上膽鹽輸出泵（BSEP）的數(shù)量，使BAs的分泌增加[16]。此外，在回腸細胞中，回腸BAs結(jié)合蛋白（IBABP）、組織相容性轉(zhuǎn)運體α-β二聚體（OSTα-OSTβ）及SHP均由FXR激動劑促進生成。而BAs通過頂膜鈉鹽相關性BAs轉(zhuǎn)運體（ASBT）得以重吸收，接著與IBABP相結(jié)合，再由OSTα-OSTβ泵入門靜脈循環(huán)，最后依賴鈉-?；悄懰嵬蜣D(zhuǎn)運多肽（NTCP）重新攝入肝細胞，整個過程被稱為肝腸循環(huán)，可使近95%的BAs得以重吸收和利用[14]。在重吸收足量BAs的前提下，負反饋機制由此產(chǎn)生從而減少新BAs的合成與分泌。因此，OCA通過激活FXR在BAs代謝調(diào)節(jié)、維持BAs內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程中起到關鍵性作用，這也賦予了OCA抗膽汁淤積的功能。在相關研究方面，已有動物模型試驗證明OCA具有利膽和抗肝纖維化的作用[17-18]。

值得注意的是，在改善葡萄糖耐受不良、增強胰島素敏感性、糾正血脂異常及抑制肝臟脂肪變性等方面，OCA均可發(fā)揮重要作用。Vignozzi等[19]利用高脂飲食兔驗證OCA在上調(diào)一氧化氮（NO）傳輸和抑制RhoA/ROCK通路的基礎上改善葡萄糖敏感性[19]。而在另一項研究中，OCA因下調(diào)參與脂肪合成和糖異生的肝臟基因表達而逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和肝臟脂肪變性[20]。

2 臨床療效

在一項隨機對照Ⅱ期臨床研究中，165例PBC患者被隨機分為10mg OCA組、25mg OCA組、50mg OCA組和安慰劑組。治療85d后，各實驗組的ALP水平值（主要實驗終點）分別下降24%、25%和21%，而安慰劑組僅僅降低3%。在實驗結(jié)束時，實驗組中實現(xiàn)10%、20%ALP減少量的患者數(shù)比值分別為87%和69%，而相應的百分比在安慰劑組卻只有14%和8%[9]。此外，該研究的次要實驗終點包括ALT、AST及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），3者在各OCA實驗組都有較為明顯的降低。繼雙盲對照實驗之后，ALP水平在為期12個月的開放式臨床實驗結(jié)束時從（285±15）U/L 降至（202±11）U/L。最后，在權衡肝生化指標改善情況和不良反應最小化的前提下，10mg/d劑量的OCA被證實可取得最佳的治療效果。

Nevens等[10]進行了一項為期12個月的雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，將217例對UDCA應答欠佳或無法耐受的PBC患者以1∶1∶1的比率隨機分配到10mg OCA組、5～10mgOCA組及安慰劑組。以下3點條件被定義為主要實驗終點：血清ALP值低于1.67倍正常值上限，并至少減少15%，而TBil要回歸正常水平。歷時12個月，相對于安慰劑組10%的患者實現(xiàn)上述目標，5～10mg OCA組和10mg OCA組分別有46%和47%的患者達到主要實驗終點。由此可見，更小劑量的OCA同樣可以達到相似的臨床療效，而因瘙癢而導致的治療中斷反而相對更少。隨后的開放性臨床實驗驗證，實驗組的ALP和TBil水平并沒有進一步降低，而安慰劑組在接受OCA（初始劑量為5mg，根據(jù)療效調(diào)整）治療后取得了相似的治療效果。從數(shù)據(jù)上看，安慰劑組的ALP水平在實驗末下降了近100U/L，接近1.67倍正常值上限，TBil降至0.6～0.7mg/dl。

上述Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗的目的在于比較OCA與安慰劑之間的療效差異，而由Samur等[11]進行的臨床研究則是為證實OCA和UDCA的協(xié)同作用。經(jīng)數(shù)據(jù)分析，OCA聯(lián)合UDCA治療組相較于UDCA單藥治療組，肝病相關病死（5.7%vs 16.2%）、肝硬化失代償（4.5%vs 12.2%）、肝癌（4.0%vs 9.1%）及肝移植（1.2%vs 4.5%）的發(fā)生率下降的更為明顯，而15年無移植生存率卻從61.1%升高至72.9%。對比Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，此項研究最明顯的優(yōu)勢在于對OCA的長期臨床療效做出評估。

3 不良反應

瘙癢是PBC患者最常見的臨床癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，可擾亂睡眠，壓抑情緒，甚至導致自殺[21]。一項關于PBC患者瘙癢發(fā)生率的研究表明，165例患者中約69%的患者有瘙癢的困擾，而75%的患者在確診為PBC前就已出現(xiàn)瘙癢癥狀[22]。

值得注意的是，接受OCA治療的患者其瘙癢癥狀會隨著OCA劑量的增加而加重[9-10]。比如，在Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，10mg OCA組、25mg OCA組、50mg OCA組和安慰劑組患者的瘙癢發(fā)生率依次為47%、87%、80%和50%。此外，研究者依據(jù)嚴重程度將瘙癢分為輕、中、重度。雙盲實驗期間，各實驗組中出現(xiàn)重度瘙癢癥狀的患者比例分別為16%、24%、37%，但該比例在隨后的開放式實驗中呈下降趨勢。相似的，在Ⅲ期臨床試驗中，5～10mg OCA組（56%）和10mg OCA組（68%）的瘙癢發(fā)生率明顯高于安慰劑組（38%）。因為無法耐受瘙癢，10%的10mg OCA組患者退出試驗，而5～10mg OCA組為1%，安慰劑組則無人退出。在開放式實驗中同樣可以觀察到下降的瘙癢發(fā)生率，雖然所有實驗組的總瘙癢發(fā)生率升高至72%。

目前，出現(xiàn)瘙癢的機制尚未明確，但自分泌運動因子-溶血磷脂酸軸（ATX-LPA axis）和BAsG蛋白偶聯(lián)受體（TGR5）兩者的激活被認定為潛在原因[23-24]。但現(xiàn)階段尚未有相關研究報道OCA與ATX-LPA axis的關聯(lián)性。另一方面，OCA具有較弱的TGR5激活功能，但事實上OCA又會降低內(nèi)源性人類TGR5激活劑即DCA的水平[9]。此外，研究發(fā)現(xiàn)OCA的半合成硫酸酯衍生物INT-767是一種強效選擇性TGR5激動劑[25]。假設人體可轉(zhuǎn)化OCA為INT-767，這意味著OCA與劑量相關的瘙癢癥狀密切關聯(lián)，但有待有關研究進一步證實。

為了緩解甚至消除瘙癢癥狀，常見的藥物治療如BAs結(jié)合樹脂、利福平、阿片受體拮抗劑等可用于改善PBC患者的生活質(zhì)量[26]。至于對以上常規(guī)治療無效的患者則建議使用處于試驗階段的藥物干預，包括光療、血漿分離置換法、白蛋白透析，回腸BAs轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑等等[26]。但由于局限性和不良反應，以上藥物治療應以循序漸進的方式聯(lián)合使用，以實現(xiàn)效益最大化。

除加重瘙癢癥狀外，OCA對血脂變化也會產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為HDL-C水平的降低。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中均可觀察到總膽固醇水平的顯著降低，而其變化與HDL-C的下降密切相關，但試驗后期HDL-C水平呈平穩(wěn)趨勢，并未進一步降低[9-10]。Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn)FXR激動劑可上調(diào)肝清道夫受體B1的表達從而增加HDL-C的腸道排泄。但目前尚未有報道稱OCA所引起的HDLC水平的減少會增加患心血管疾病的風險。

4 小結(jié)

對于UDCA應答不佳或無法耐受的患者，OCA作為二線藥物為其治療帶來新的選擇，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗也進一步證實OCA對改善患者血清生化指標起重要作用。但根據(jù)相關文獻報道，隨之加重的不良反應卻限制了OCA的臨床應用。同時，作為一種新的治療藥物，其確切的藥理機制仍有待闡明，且對于不同PBC臨床階段的患者尚無準確的劑量指南。其次，雖然ALP和TBil水平可評估PBC患者的預后，有研究也評估了15年無移植生存率，但這僅是基于數(shù)學模型預測，仍無法確切證實長期應用OCA可以緩解或逆轉(zhuǎn)疾病的病理進展和改善預后。此外，OCA劑量與瘙癢程度之間的關聯(lián)也尚未闡明。因此，未來仍需要相關臨床試驗進一步驗證OCA對疾病長期預后的改善效果，而且應注重具體的機制研究，才能為OCA的臨床應用提供強有力的理論和實踐支持。