鐘孟如，程靜，歐香忠

(1東莞市人民醫(yī)院，廣東東莞523059；2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

出凝血指標(biāo)檢測(cè)對(duì)初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病鑒別診斷的價(jià)值

鐘孟如1，程靜2，歐香忠2

(1東莞市人民醫(yī)院，廣東東莞523059；2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

目的探討出凝血指標(biāo)檢測(cè)對(duì)初發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)鑒別診斷的價(jià)值。方法選取初診APL患者89例(APL組)及急性髓系白血病(非APL)患者30例(對(duì)照組)。按APL的誘導(dǎo)治療危險(xiǎn)度將APL患者分為低危組24例、中危組38例、高危組27例。檢測(cè)各組凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際正?；蠲笗r(shí)間比值(INR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、抗凝血酶3(AT3)、FIB降解產(chǎn)物(FDP)、凝血因子Ⅷ(FⅧ)等出凝血指標(biāo)。結(jié)果APL組與對(duì)照組APTT、FIB及FDP水平分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而PT、D-D及FⅧ水平分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與對(duì)照組比較，APL組D-D、AT3、FDP水平高(P均<0.05)，APTT、FIB水平低(P均<0.05)。APTT與FⅧ呈負(fù)相關(guān)(r=-0.506，P<0.05)。低危組與中危組出凝血指標(biāo)，水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；與低危組比較，高危組PT、PT-INR、FIB、FDP水平高(P均<0.05)；與中危組比較，高危組PT、PT-INR、FDP、FⅧ水平高(P均<0.05)。結(jié)論出凝血指標(biāo)可輔助鑒別診斷初發(fā)APL，尤其對(duì)高危APL的診斷更敏感。

急性早幼粒細(xì)胞白血??；急性髓系白血?。怀瞿笜?biāo)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)多發(fā)于中青年人，平均發(fā)病年齡39歲。國(guó)外報(bào)道的APL發(fā)病率占同期白血病的5.0%～23.8%，占急性髓系白血病(AML)的6.2%～40.2%；國(guó)內(nèi)報(bào)道的APL發(fā)病率占同期急性白血病的3.3%～21.2%[1]。APL患者發(fā)病早期就已經(jīng)存在嚴(yán)重的出凝血障礙，常合并彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，病勢(shì)兇險(xiǎn)，病死率極高。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，77.6%的APL患者出現(xiàn)明顯的DIC[2]。DIC是APL治療失敗甚至死亡的主要原因[3]。本研究主要探討出凝血指標(biāo)檢測(cè)對(duì)初發(fā)APL的鑒別診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2010年10月～2016年12月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治初診APL患者89例(APL組)，通過(guò)形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查確診。其中男45例、女44例，年齡2～73歲；按法美英合作組(FAB)及我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)診斷為M3a 56例、M3b 32例、M3v 1例。選取2013年11月～2016年12月同院收治的初診非APL急性髓系白血病患者30例作為對(duì)照組，男16例、女14例，年齡2～71歲；按FAB及我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)診斷為M0 1例、M1 1例、M2 12例、M4 2例、M5 13例、M6 1例。

1.2 出凝血指標(biāo)檢測(cè) 兩組入院后治療前均抽取靜脈血，EDTA-K2抗凝靜脈血2 mL做全血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析，按APL的誘導(dǎo)治療危險(xiǎn)度(WBC、 PLT)將APL患者分為低危組24例(外周血WBC≤10×109/L，PLT>40×109/L)、中危組38例(外周血WBC≤10×109/L，PLT≤40×109/L)、高危組27例(外周血 WBC>10×109/L)。枸椽酸鈉抗凝靜脈血2.7 mL行出凝血指標(biāo)檢測(cè)，包括：凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際正常化凝血活酶時(shí)間比值(INR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、抗凝血酶3(AT3)、FIB降解產(chǎn)物(FDP)、凝血因子Ⅷ(FⅧ)。出凝血指標(biāo)采用SYSMEX CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行檢測(cè)。出凝血指標(biāo)正常值范圍，PT：11～14 s，INR：0.8～1.15，APTT：15～35 s，TT：14～21 s，F(xiàn)IB：2～4 g/L，D-D：0～0.55 mg/L，AT3：75%～125%，F(xiàn)DP：0～5 μg/mL，F(xiàn)Ⅷ：77.3%～128.7%。

2 結(jié)果

2.1 APL組與對(duì)照組出凝血指標(biāo)降低、正常、升高病例分布比較 兩組APTT、FIB及FDP降低、正常、升高分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而PT、D-D及FⅧ水平分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 APL組與對(duì)照組出凝血指標(biāo)降低、正常、升高病例分布比較[例(%)]

2.2 兩組出凝血指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，APL組D-D、AT3、FDP水平高(P均<0.05)，APTT、FIB水平低(P均<0.05)。見(jiàn)表2。APTT與FⅧ呈負(fù)相關(guān)(r=-0.506，P<0.05)。

表2 兩組出凝血指標(biāo)水平比較

2.3 低危組、中危組、高危組出凝血指標(biāo)水平比較 低危組與中危組出凝血指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；與低危組比較，高危組PT、INR、FIB、FDP水平高(P均<0.05)；與中危組比較，高危組PT、INR、FDP、FⅧ水平高(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 低危組、中危組、高危組出凝血指標(biāo)水平比較

3 討論

大部分初發(fā)急性白血病患者的凝血功能存在異常，約40%急性白血病患者早期臨床表現(xiàn)為出血，出血的風(fēng)險(xiǎn)與凝血指標(biāo)異常密切相關(guān)[4]。出血容易誘發(fā)DIC。在各類型白血病中，出血多發(fā)于APL患者，約80% APL患者早期有凝血異常。如在APL早期就能及時(shí)診斷且發(fā)現(xiàn)患者并發(fā)DIC的可能，將降低其病死率[5]。

本研究結(jié)果顯示，APL組與對(duì)照組PT、INR分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明PT、INR在鑒別APL與急性髓系白血病時(shí)不敏感。APL組36.0%的患者APTT縮短，76.4%的患者FIB降低；對(duì)照組有10.0%的患者APTT縮短，23.3%的患者FIB降低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能為APL患者凝血功能亢進(jìn)，導(dǎo)致凝血因子消耗過(guò)多；纖溶功能亢進(jìn)，導(dǎo)致FIB下降。APL組60.7%的患者、對(duì)照組80.0%的患者FⅧ升高，且APL組的APTT與FⅧ呈負(fù)相關(guān)。由此推測(cè)，APL患者發(fā)病初期處于DIC的高凝階段，此時(shí)FⅧ等凝血因子的活性增強(qiáng)，F(xiàn)IB在凝血酶的作用下大量消耗，而APTT對(duì)FⅧ等凝血因子敏感，對(duì)FIB不敏感，從而導(dǎo)致APTT縮短。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白的特異降解產(chǎn)物，可作為高凝狀態(tài)和纖維蛋白溶解亢進(jìn)的指標(biāo)，如果D-D水平升高，表明體內(nèi)有凝血酶生成及存在繼發(fā)性纖溶，可作為血栓已被溶解的直接證據(jù)，標(biāo)志著機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活。纖溶酶降解FIB后產(chǎn)生FDP，F(xiàn)DP能間接反映體內(nèi)纖溶酶的活性；所有類型的纖溶亢進(jìn)癥可導(dǎo)致纖溶酶生成過(guò)多，因此原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)時(shí)FDP均升高。APL組100%的D-D、95.5%的FDP及對(duì)照組96.7%的D-D、56.7%的FDP升高，且APL組D-D、FDP水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組，說(shuō)明急性髓性白血病均有繼發(fā)性纖溶現(xiàn)象。但是APL并發(fā)DIC的概率遠(yuǎn)大于其他類型的急性髓系白血病，且D-D的敏感性高于FDP[6,7]。

APL組有18例患者FIB正常，甚至有3例患者FIB大于正常值。說(shuō)明APL發(fā)病初期處于DIC高凝期，F(xiàn)IB應(yīng)激性增多。TT反映在FIB轉(zhuǎn)變?yōu)镕IB的過(guò)程中，F(xiàn)IB是否存在異常以及是否存在纖溶及抗凝物。本研究APL組僅19.1%的患者TT延長(zhǎng)，5.6%的患者AT3縮短，且與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明在DIC的初期TT的敏感性與特異性均不高。

AT3是由肝臟和其他臟器合成的一種最重要的生理性抗凝物質(zhì)，是凝血酶的主要抑制物，可以中和凝血途徑中的絲氨酸蛋白酶，因此AT3的水平對(duì)維持凝血與抗凝血的動(dòng)態(tài)平衡有著重要的作用。AT3水平下降可用于診斷疑難DIC，因此急性白血病患者AT3水平下降是DIC發(fā)生的危險(xiǎn)信號(hào)。但本研究中，APL組AT3高于對(duì)照組，可能是在DIC高凝階段，AT3被激活后其代償性增高所致，具體機(jī)制尚不清楚。

APL患者的低危組與中危組比較，出凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而低危組與高危組比較，PT、FIB、FDP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中危組與高危組比較，PT、FDP、FⅧ差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)凝血功能有明顯影響；當(dāng)白細(xì)胞數(shù)量增加時(shí)，會(huì)導(dǎo)致FIB含量降低，PT、FDP升高，更容易并發(fā)DIC導(dǎo)致嚴(yán)重出血，這與相關(guān)研究[8]結(jié)論相符。

本研究結(jié)果表明，初發(fā)APL患者，F(xiàn)IB減少、APTT縮短、D-D及FDP升高，且D-D、FDP水平變化比FIB更明顯，說(shuō)明在APL發(fā)病初期，患者往往處于DIC的高凝階段，其出凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果有重要價(jià)值，此時(shí)應(yīng)盡快行骨髓穿刺術(shù)，做進(jìn)一步檢查，以輔助臨床早判斷、早治療[9]。因此，出凝血指標(biāo)檢測(cè)對(duì)初發(fā)APL的鑒別診斷有重要價(jià)值。

[1] 馬軍.中國(guó)急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南(2014年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(5):475-477.

[2] Chang H, Kuo MC, Shih LY, et al. Clinical bleeding events and laboratory coagulation profiles in acute promyelocytic leukemia[J]. Eur J Haematol， 2012，88(4):321-328.

[3] 蘇雁華.急性早幼粒細(xì)胞白血病彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展[J]．國(guó)外醫(yī)學(xué)：輸血及血液學(xué)分冊(cè)，2005，28(6):508-510.

[4] 唐曉鈺.初發(fā)急性白血病患者的凝血指標(biāo)異常狀況分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30(3):460-462.

[5] Ikezoe T. Pathogenesis of disseminated intravascular coagulation in patients with acute promyelocytic leukemia, and its treatment using recombinant human soluble thrombomodulin[J]. Int J Hematol, 2014,100(1):27-37.

[6] de Stefano V, Teofilil L, Sica S, et al. Effect of all-trans retinoic aci on procoagulant and fibrinolytic activities of cultured blast cells from patients with acute promyelocytic leukemia[J]. Blood, 1995,86(9):3535-3541.

[7] 趙維蒞,王學(xué)鋒,璩斌,等.急性早幼粒細(xì)胞白血病維甲酸及砷劑治療期間止、凝血改變的初步研究[J].上海醫(yī)學(xué),2000,26(6):349-353.

[8] Di Bona E, Avvisati G, Castaman G, et al. Early haemorrhagic morbidity and mortality during remission induction with or without all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukaemia[J]. Br J Haematol, 2000,108(4):689-695.

[9] 季鷗，沈群，司葉俊，等.葛根總黃酮對(duì)維甲酸耐藥急性早幼粒細(xì)胞自血病細(xì)胞系nB4-Rl增殖及凋亡的影響[J].中華血液學(xué)雜志，2013，34(5)：455-457.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.37.027

R733.71

B

1002-266X(2017)37-0078-03

程靜(E-mail:chengjing85214@163.com)

2017-05-17)