徐芳輝，丁宇翔，王 強(qiáng)

（益陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，湖南 益陽(yáng) 413000）

教學(xué)參考

防治放化療性口腔黏膜炎的藥物制劑開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用

徐芳輝，丁宇翔，王 強(qiáng)*

（益陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，湖南 益陽(yáng) 413000）

口腔黏膜炎是腫瘤患者放化療時(shí)的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，給患者帶來(lái)痛苦，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量以及治療依從性，甚至?xí)?dǎo)致治療計(jì)劃中斷。本文通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，就防治放化療性口腔黏膜炎的藥物制劑開(kāi)發(fā)與臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，為藥物新制劑、新劑型開(kāi)發(fā)及臨床合理用藥提供參考。

口腔黏膜炎；藥物制劑；臨床應(yīng)用

放化療所致口腔黏膜炎是癌癥患者口腔黏膜組織對(duì)化療或放療的一種炎性反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致口腔黏膜變薄、破損，具有危害性大、發(fā)病率高、伴隨疼痛、味覺(jué)障礙及隨后脫水和營(yíng)養(yǎng)不良等特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為輕度不適、紅斑或痛性紅斑、水腫及潰瘍。其不僅影響患者生存質(zhì)量，也會(huì)對(duì)治療依從性帶來(lái)嚴(yán)重影響，甚至可能使治療計(jì)劃中斷。因此，積極防治放化療性口腔黏膜炎是腫瘤輔助治療的重要組成部分。本文就防治放化療性口腔黏膜炎的藥物制劑開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，擬為臨床合理用藥以及開(kāi)發(fā)藥物新制劑、新劑型提供參考。

1 注射劑

帕利福敏（Palifermin）是安進(jìn)公司被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的第一個(gè)供靜脈注射用人重組角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要用于防治大劑量化療的腫瘤患者出現(xiàn)的黏膜炎，能縮短其病程，減輕口腔疼痛，減少麻醉劑的使用以及非經(jīng)腸道的營(yíng)養(yǎng)供給。該制劑通過(guò)刺激黏膜上皮來(lái)抵抗化療藥物的毒性，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子，下調(diào)促炎細(xì)胞因子[1]，在放療中也具有良好的保護(hù)黏膜的能力[2]。本品被用于基因轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入小鼠的下頜下腺，可減輕小鼠的放射性口腔黏膜炎[3]。在一項(xiàng)對(duì)212例使用大劑量放化療的白血病或淋巴瘤患者的臨床研究中，腫瘤治療前3日及治療后3日內(nèi)靜脈注射本品，結(jié)果顯示：出現(xiàn)嚴(yán)重口腔黏膜炎的患者安慰劑組占98%，治療組僅占63%，且前者平均持續(xù)時(shí)間為9日，而后者僅為3日[4]。

2 膜劑

Mucotrol口腔膜劑是杰制藥公司全資子公司貝爾徹制藥公司的處方產(chǎn)品，主要用作治療腫瘤放化療引起的口腔黏膜炎、口炎。該制劑屬于口腔用濃凝膠型膜劑，里面含有中草藥粉末，使用后在口腔內(nèi)緩緩溶出，在黏膜損傷部位形成保護(hù)層，通過(guò)局部鎮(zhèn)痛、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫活性和促進(jìn)傷口愈合而發(fā)揮作用。Naidu M U等[5]通過(guò)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了Mucotrol口腔膜劑治療放化療性口腔黏膜炎的效果，其中Mucotrol口腔膜劑治療組患者15例，安慰劑對(duì)照組患者15例，于一日三餐后給藥，連給7～10 d，在治療前和治療7～10 d后，采用標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果治療組和對(duì)照組可評(píng)估患者均為11例，治療組患者平均黏膜炎分?jǐn)?shù)顯著下降，而對(duì)照組分?jǐn)?shù)并無(wú)明顯變化。除治療組兩名患者口腔有燒灼感外，其余均耐受良好。

3 含漱液

妙固（MuGard）是由美國(guó)Access制藥公司開(kāi)發(fā)上市的一種黏膜黏附性口腔含漱液，當(dāng)慢慢在口腔中含漱時(shí)，會(huì)在口腔黏膜上形成一層保護(hù)膜從而促進(jìn)創(chuàng)口愈合。本品主要由苯甲醇、卡波姆均聚物A、氫氧化鉀、檸檬酸、甘油、糖精鈉、聚山梨酯60、磷酸和純化水組成，適用于預(yù)防和治療各種口腔黏膜炎、口腔潰瘍（復(fù)發(fā)性口腔潰瘍或手術(shù)、假牙、正畸等引起的創(chuàng)傷性潰瘍），預(yù)防和治療各種放化療性口炎。本品在功能上與現(xiàn)有的OraMagicRx口腔創(chuàng)面漱口液（MPM醫(yī)藥公司）、Gelclair口腔凝膠（Sinclair制藥有限公司）以及其他口腔創(chuàng)面水凝膠產(chǎn)品相似，3者都是成膜聚合物、醫(yī)藥輔料、防腐劑、甜味劑、香料的混合物，都是通過(guò)在口腔黏膜創(chuàng)面形成保護(hù)膜而起作用。Velez等[6]采用雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將患有口腔扁平苔蘚的患者隨機(jī)分配接受MuGard或生理鹽水碳酸氫鹽治療。一天用一茶匙所分配的漱口水涮洗口腔1分鐘，每天5次，持續(xù)14天。在給藥前和給藥后第2、7、14天取樣。結(jié)果表明，MuGard治療組患者各項(xiàng)指標(biāo)都顯著減輕，提示MuGard能顯著緩解扁平苔蘚患者口腔黏膜炎疼痛。Pettit等[7]對(duì)104名頭頸鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）患者在英國(guó)伯明翰大學(xué)醫(yī)院接受局部晚期SCCHN同步放化療時(shí)，進(jìn)行 MuGard、Caphosol、Episil與阿司匹林、甘油、硫糖鋁等標(biāo)準(zhǔn)口腔護(hù)理產(chǎn)品效果的比較，對(duì)黏膜炎等級(jí)、持續(xù)時(shí)間、吞咽困難以及鎮(zhèn)痛評(píng)分等指標(biāo)進(jìn)行了前瞻性記錄。結(jié)果顯示：MuGard、Caphosol或Episil與標(biāo)準(zhǔn)口腔護(hù)理產(chǎn)品相比，在改善黏膜炎、吞咽困難、鎮(zhèn)痛等級(jí)等指標(biāo)方面沒(méi)有差異。

Holbrook W P等[8]使用3%氫化可的松與4.5%（W/V）2-羥丙基-β-環(huán)糊精混合配制成漱口液，加入0.5%羥丙基甲基纖維素能增加漱口液的黏稠性，在防治放化療所致口腔黏膜炎的應(yīng)用中也取得了良好的效果。

4 活性氧簇抑制劑

氨磷定（Amifostine）已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局確定為頭頸部腫瘤放療的口腔黏膜保護(hù)劑。它可有效清除活性氧簇，減少放療后DNA的損傷，保護(hù)唾液腺、內(nèi)皮細(xì)胞層和結(jié)締組織，降低腫瘤患者血液中白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平[9]。鹽酸芐達(dá)明和N-乙酰半胱氨酸等藥物在預(yù)防放療引起的口腔黏膜炎方面也有明確的療效[10]。

5 集落刺激因子

粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的迅速恢復(fù)與成熟白細(xì)胞的凋亡，并能延長(zhǎng)白細(xì)胞的半衰期，使口腔內(nèi)病原菌感染得到控制，口腔黏膜局部抵抗能力得以增強(qiáng)，從而減少口腔黏膜炎發(fā)生率，緩解嚴(yán)重程度，縮短持續(xù)時(shí)間。大量臨床研究證實(shí)了CSF具有治療放化療性口腔黏膜炎的作用[11～14]。

6 氧化電位水含漱

劉敏等[15]觀察了氧化電位水含漱輔助治療化療患者口腔潰瘍的效果。將化療期間出現(xiàn)口腔潰瘍的中、晚期腫瘤患者78例隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，分別采用氧化電位水和口泰溶液含漱輔助治療。結(jié)果表明，兩組漱口后菌落數(shù)比較，觀察組明顯少于對(duì)照組，差異有顯著性（P＜0.01）；兩組治療效果比較，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有顯著性（P＜0.01），且觀察組治愈時(shí)間也短于對(duì)照組（P＜0.01）。因此，氧化電位水可替代傳統(tǒng)漱口液，是一種較好的抗口腔感染漱口液，用于輔助治療化療引發(fā)的口腔潰瘍。

7 雙層緩釋生物薄膜

王慶偉等[16]應(yīng)用自行研制的雙層緩釋生物薄膜（BM）與常規(guī)治療放射性口腔黏膜損傷進(jìn)行了效果對(duì)照觀察。BM的主要成分為聚羧乙烯、羥丙基纖維素、達(dá)可羅寧及重組堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）等。BM雙層薄膜靠近黏膜層有較強(qiáng)的黏結(jié)力，外層為非黏性以保證BM在口腔內(nèi)滑潤(rùn)。薄膜所含的BFGF是一種強(qiáng)力細(xì)胞分裂因子，能夠促進(jìn)和調(diào)節(jié)表層黏膜生長(zhǎng)增殖，促進(jìn)黏膜創(chuàng)傷及潰瘍愈合，且能消炎鎮(zhèn)痛。將符合條件者58例隨機(jī)平行式分為觀察組（29例）和對(duì)照組（29例），兩組均以面頸聯(lián)合野為主，采用常規(guī)分割，均用多貝爾氏液漱口及霧化吸入。待出現(xiàn)口腔黏膜反應(yīng)后觀察組每晚敷貼BM，放療后觀察黏膜損傷恢復(fù)時(shí)間。結(jié)果觀察組無(wú)1例因黏膜反應(yīng)中止治療，而對(duì)照組有5例因黏膜反應(yīng)被迫中斷放療2～7 d。觀察組和對(duì)照組黏膜平均恢復(fù)時(shí)間分別為3.6 d和8.5 d，觀察組患者無(wú)明顯不適，不影響發(fā)音、吞咽及進(jìn)食等功能。

8 凝膠劑

具有獨(dú)特的成膜、黏附性能的Zilaetin凝膠，可牢固附著于黏膜，達(dá)到止痛與保護(hù)創(chuàng)面的作用。其主要成分為羥丙基纖維素、鞣酸、水楊酸以及硼酸，羥丙基纖維素易溶于水，單獨(dú)使用在口腔內(nèi)不能形成膜，而鞣酸、水楊酸能使其酯化后降低水溶性，再通過(guò)硼酸的鉸鏈作用形成一種不溶于水、堅(jiān)韌而有黏性的薄膜，使用后不會(huì)因口腔溫度而變化，能保護(hù)潰瘍面不受說(shuō)話、進(jìn)食的刺激[17]。臨床試驗(yàn)表明，該凝膠劑黏附于正常黏膜的平均時(shí)間為3.92 h，而止痛及保護(hù)創(chuàng)面的作用可長(zhǎng)達(dá)4 h。

9 粘貼片

醋酸地塞米松粘貼片是以可溶性生物黏附性高分子材料及不溶性材料為基質(zhì)制成的一種雙層片劑。處方組成主要為醋酸地塞米松、卡波普、糊精、硬脂酸鎂、丙烯酸樹(shù)脂、二氧化鈦、黃色素、鄰苯二甲酸二辛酯等，其中可溶性高分子組成含藥的粘貼層，不溶性高分子組成不含藥保護(hù)層，該保護(hù)層可以延緩藥物層在口腔內(nèi)的溶解，減輕藥物的苦味，防止片劑雙向黏附而帶來(lái)的不適感，增加藥物作用時(shí)間，提高局部藥物療效[18]。采用隨機(jī)單盲法，分治療組（含地塞米松0.3 mg/片）和對(duì)照組（不含地塞米松的安慰劑）進(jìn)行醋酸地塞米松粘貼片治療放療性口腔粘膜炎的臨床效果觀察，結(jié)果治療組有效率為95.0%，對(duì)照組有效率為4.0%，差異顯著，未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生[19]。

10 中藥制劑

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)各地學(xué)者對(duì)中醫(yī)中藥防治放化療所致口腔黏膜損傷不斷進(jìn)行深入研究[20～26]，方法多種多樣，并取得了可喜的成果，已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一大熱點(diǎn)。治療多采用內(nèi)服或外用方式，其中內(nèi)服又以湯劑為主，患者口服后通過(guò)胃腸道的吸收達(dá)到調(diào)理全身、預(yù)防和治療口腔黏膜損傷的目的。已報(bào)道的防治放化療所致口腔黏膜損傷的中藥制劑見(jiàn)表1。

表1 防治放化療所致口腔黏膜損傷的中藥制劑

11 結(jié)語(yǔ)

放化療性口腔黏膜炎是腫瘤患者放化療期間常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，增加了醫(yī)療成本，甚至影響到治療進(jìn)程。雖然，口腔黏膜炎的發(fā)生機(jī)理研究取得了一定進(jìn)展，臨床上對(duì)于口腔黏膜炎采用中西藥防治也進(jìn)行了大量研究，但放化療性口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制、發(fā)生、發(fā)展等仍有廣闊的研究前景，使用各種藥物防治黏膜炎的效果仍需進(jìn)一步探索。

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R979．1+9

A

1671-1246（2017）21-0157-03

注：本文系湖南省教育廳科研項(xiàng)目（16C1607）

（*通訊作者：王強(qiáng)）