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        藥品委托生產(chǎn)中變更的分析及管理策略研究

        2017-10-10 12:43:10唐文燕顓孫燕李建平
        上海醫(yī)藥 2017年17期
        關(guān)鍵詞:評(píng)價(jià)分析變更策略

        唐文燕+顓孫燕+李建平

        摘 要 本文通過對(duì)近期藥品委托生產(chǎn)的檢查情況及變更情況進(jìn)行匯總,結(jié)合企業(yè)調(diào)研情況及國(guó)外委托生產(chǎn)和變更控制的監(jiān)管機(jī)制分析,探討我國(guó)藥品委托生產(chǎn)中變更管理的策略,以此提高藥品委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查效率,為保證檢查質(zhì)量和藥品質(zhì)量安全提供技術(shù)支持,也為藥品生產(chǎn)企業(yè)提供有效的技術(shù)指導(dǎo)。藥品委托生產(chǎn)是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì),但當(dāng)前的委托生產(chǎn)仍然存在一些問題,發(fā)生變更是一個(gè)常見現(xiàn)象,監(jiān)管部門應(yīng)從技術(shù)監(jiān)管方面加以嚴(yán)格管理,不斷完善相關(guān)法規(guī)政策,解決實(shí)施過程中出現(xiàn)的問題,以便更好的規(guī)范藥品委托生產(chǎn),確保藥品質(zhì)量安全。

        關(guān)鍵詞 藥品委托生產(chǎn) 變更 評(píng)價(jià)分析 策略

        中圖分類號(hào):R951 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:C 文章編號(hào):1006-1533(2017)17-0042-04

        Change analysis and management strategy in contract manufacturing of drugs

        TANG Wenyan*, ZHUANSUN Yan, LI Jianping**

        (Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection, Shanghai 201203, China)

        ABSTRACT Strategies for change management in contract manufacturing of drugs in China were discussed based on the recent inspection of contract production of drugs and the change summary analysis combined with the supervision mechanism of domestic and foreign enterprises in contract production of drugs so as to improve the inspection efficiency of the commissioned production site inspection and provide technical support for ensuring the quality of inspection and drug quality and safety and also effective technical guidance for the pharmaceutical production enterprises. Contract production of drugs is the inevitable trend of industrial development, however, there still exist some problems in it. So the change is a common phenomenon, strict management should be implemented from technical supervision by government regulators, and the relevant regulations and policies should be constantly improved to solve the problems happened in the implementation process so as to better regulate the contract production of drugs and to ensure drug quality and safety.

        KEy WORDS contract manufacturing of drugs; change; evaluation and analysis; strategy

        藥品委托生產(chǎn)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足不能保障市場(chǎng)供應(yīng)的情況下,將其持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)的藥品委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)全部生產(chǎn)的行為。委托方和受托方均是持有與委托生產(chǎn)藥品相適應(yīng)的GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品委托生產(chǎn)因其能夠有效整合社會(huì)資源、降低生產(chǎn)成本、盤活現(xiàn)有資源等優(yōu)勢(shì)被越來越多的藥品生產(chǎn)企業(yè)采用。

        但是,在我國(guó)藥品委托生產(chǎn)起步較晚,在1999年10月8日國(guó)家局發(fā)布的《關(guān)于藥品異地生產(chǎn)和委托加工有關(guān)規(guī)定的通知》中才首次明確管理[1]。雖然之后陸續(xù)出臺(tái)了藥品委托生產(chǎn)相關(guān)的管理規(guī)定,但大都是對(duì)審批環(huán)節(jié)的行政要求規(guī)定,而相應(yīng)的技術(shù)要求較少。尤其在委托生產(chǎn)中,由于生產(chǎn)主體發(fā)生了變化常常導(dǎo)致變更的發(fā)生,對(duì)于變更的評(píng)價(jià)工作往往根據(jù)企業(yè)自身的理解水平進(jìn)行,是否接受則依賴于不同檢查員的經(jīng)驗(yàn)及理解。因此,在現(xiàn)階段開展對(duì)藥品委托生產(chǎn)中現(xiàn)場(chǎng)檢查情況和變更管理情況的調(diào)研,分析總結(jié)在委托生產(chǎn)實(shí)施過程中的問題,并提出解決問題的方法和建議,對(duì)更好地實(shí)施藥品委托生產(chǎn)有非常重要的意義。

        1 委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況匯總

        自2014年10月1日《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定的公告(2014年第36號(hào))》[2]實(shí)施以來,截至2016年8月31日,上海市局已完成的藥品委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查共計(jì)32家次:其中上海市內(nèi)委托生產(chǎn)9家次(均為首次委托),委托生產(chǎn)的劑型8家次為口服制劑、1家次為外用制劑;跨省市委托23家次(首次委托10家次,延期委托13家次),委托生產(chǎn)的劑型15家次為無菌制劑(含大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑)、7家次為口服制劑、1家次為外用制劑。

        在已完成委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中(實(shí)際檢查為30家次,因有兩家企業(yè)申請(qǐng)首次委托和延期委托生產(chǎn)的品種合并現(xiàn)場(chǎng)檢查),通過對(duì)企業(yè)申報(bào)資料的審查情況、現(xiàn)場(chǎng)檢查情況進(jìn)行分析,已明確受托方與委托方處方工藝等方面發(fā)生變更的共計(jì)15家次,共發(fā)現(xiàn)變更19個(gè),占委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查總家次的50%。其中首次委托發(fā)生變更的為9家次,占發(fā)生變更家次的60%,延期委托發(fā)生變更的為6家次,占發(fā)生變更家次的40%。由此可知,委托生產(chǎn)中發(fā)生變更是一個(gè)較常見的現(xiàn)象。endprint

        2 委托生產(chǎn)企業(yè)變更管理情況調(diào)研分析

        為了更深入了解企業(yè)對(duì)委托生產(chǎn)中變更管理的認(rèn)知情況,分析委托生產(chǎn)中變更產(chǎn)生的原因、企業(yè)的變更控制策略等,選擇了自2014年10月1日以來接受過上海市局委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的委托方藥品生產(chǎn)企業(yè)作為調(diào)研對(duì)象,對(duì)企業(yè)在委托生產(chǎn)中變更管理情況的認(rèn)知情況進(jìn)行了調(diào)研。

        從單位性質(zhì)看,調(diào)研對(duì)象涵蓋了國(guó)有或國(guó)有控股企業(yè)、民營(yíng)或民營(yíng)控股企業(yè)、中外(港澳臺(tái))合資企業(yè)、外商獨(dú)資企業(yè)、國(guó)內(nèi)有限合資企業(yè);從單位規(guī)模來看,調(diào)研對(duì)象的注冊(cè)資金從不到1 000萬元到1億元以上不等,平均年銷售額從1 000萬元到5億元以上不等;從企業(yè)員工總數(shù)來看,調(diào)研對(duì)象員工總數(shù)從80到4 000人不等;從企業(yè)質(zhì)量人員數(shù)量占員工總數(shù)比例來看,調(diào)研對(duì)象質(zhì)量人員數(shù)量占比最低2.78%,最高28.09%。由以上分析可知,本次調(diào)研對(duì)象具有一定的廣泛性,調(diào)研樣本來源具有一定代表性,所采集的信息數(shù)據(jù)有參考價(jià)值。

        2.1 委托生產(chǎn)中變更發(fā)生情況及程度

        從反饋的調(diào)研問卷中,共發(fā)生15次變更,其中工藝變更6次、藥品和包裝規(guī)格變更2次、包裝材料和容器變更2次、原輔料或成品貯存條件變更1次、批量變更1次、藥典升級(jí)說明書變更1次、生產(chǎn)許可證變更1次、原料新增供應(yīng)商1次。對(duì)企業(yè)調(diào)研問卷中反饋的發(fā)生工藝變更的程度進(jìn)一步分析,結(jié)果見表1。

        2.2 企業(yè)針對(duì)變更的評(píng)價(jià)工作

        調(diào)研問卷顯示企業(yè)針對(duì)以上變更情況進(jìn)行了一些相關(guān)的評(píng)價(jià)工作。例如對(duì)于工藝變更,有33%的企業(yè)說明了變更的原因及具體變更情況、對(duì)變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行了驗(yàn)證研究、對(duì)變更前后樣品進(jìn)行比較研究、對(duì)至少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品進(jìn)行3~6個(gè)月加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較;有17%的企業(yè)說明了變更情況、進(jìn)行了驗(yàn)證并對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行了比較研究;17%的企業(yè)說明了變更情況、進(jìn)行了驗(yàn)證;也有33%的企業(yè)僅對(duì)3批生產(chǎn)規(guī)模樣品進(jìn)行了3~6個(gè)月加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察,并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較。

        2.3 對(duì)委托生產(chǎn)變更管理的理解

        針對(duì)委托生產(chǎn)中的變更,67%的調(diào)研對(duì)象認(rèn)為處方不能發(fā)生變更,只有非關(guān)鍵工藝參數(shù)可以由受托方在委托方監(jiān)督指導(dǎo)下完成驗(yàn)證工作才進(jìn)行變更,29%的調(diào)研對(duì)象認(rèn)為處方工藝必須保持一致,不能發(fā)生變更,僅有4%的調(diào)研對(duì)象認(rèn)為處方工藝只要完成必要的研究工作后均可進(jìn)行變更。

        對(duì)于委托生產(chǎn)中變更的管理,88%的調(diào)研對(duì)象認(rèn)為應(yīng)該委托方和受托方都對(duì)委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量負(fù)責(zé),應(yīng)由雙方共同進(jìn)行變更評(píng)估和控制,在雙方質(zhì)量管理體系中進(jìn)行記錄和管理;12%的調(diào)研對(duì)象認(rèn)為應(yīng)由委托方負(fù)責(zé);沒有調(diào)研對(duì)象認(rèn)為應(yīng)該由受托方負(fù)責(zé)。

        企業(yè)認(rèn)為委托生產(chǎn)中發(fā)生變更的原因中,認(rèn)為委托生產(chǎn)設(shè)施發(fā)生了變化必然引起變更的占50%,認(rèn)為變更更有利于保證產(chǎn)品質(zhì)量可控的占29%,認(rèn)為委托生產(chǎn)產(chǎn)品屬于老產(chǎn)品技術(shù)資料移交不全而引起變更的占11%,認(rèn)為受托方也有相同的自有產(chǎn)品生產(chǎn),按照自有產(chǎn)品處方工藝生產(chǎn)更為熟練和易于操作的占10%。

        2.4 對(duì)委托生產(chǎn)中變更的認(rèn)知情況分析

        通過以上企業(yè)調(diào)研情況的分析,我們初步了解了在委托生產(chǎn)過程中,企業(yè)對(duì)于變更的理解、控制以及評(píng)價(jià)的情況。進(jìn)一步,我們將委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的變更情況與企業(yè)調(diào)研問卷中反映的變更情況進(jìn)行了對(duì)比,以期能深入了解企業(yè)是否能夠真正理解委托生產(chǎn)中的變更,對(duì)比情況見表2。

        由以上對(duì)比結(jié)果可知,對(duì)于處方、工藝以及批量這些更可能影響委托產(chǎn)品質(zhì)量的變更情況,企業(yè)的認(rèn)知不是特別充分,或者并不認(rèn)為在委托生產(chǎn)中發(fā)生的處方工藝以及批量的變化是一種變更,而僅僅認(rèn)為是因?yàn)樵O(shè)備不同進(jìn)行的調(diào)整,這往往也影響了企業(yè)對(duì)于變更的評(píng)價(jià)工作。

        這尤其體現(xiàn)在企業(yè)針對(duì)工藝變更進(jìn)行的評(píng)價(jià)工作中,表1中匯總了企業(yè)調(diào)研問卷反饋的工藝變更發(fā)生的程度,目前尚無針對(duì)委托生產(chǎn)中變更研究的指導(dǎo)原則,已經(jīng)頒布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》[3]針對(duì)的是同一生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品發(fā)生變更的情況,借鑒上述指導(dǎo)原則,表1所列出的工藝變更類型均為Ⅱ類變更以上,在該指導(dǎo)原則中已經(jīng)明確了各類變更應(yīng)該進(jìn)行的驗(yàn)證評(píng)價(jià)工作。但是在反饋的調(diào)研問卷中,企業(yè)針對(duì)變更的評(píng)價(jià)工作不一,往往是根據(jù)自身的理解進(jìn)行。

        3 委托生產(chǎn)中變更監(jiān)督管理策略探討

        通過以上的分析可知,在目前的藥品委托生產(chǎn)的變更管理中仍然存在一些問題:委托生產(chǎn)變更管理相關(guān)技術(shù)要求不明確,導(dǎo)致企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)過程中無規(guī)可循,從而也帶來了一些質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)隱患和監(jiān)管難度;委托生產(chǎn)變更管理認(rèn)知情況不足,未將產(chǎn)品委托生產(chǎn)過程中的處方工藝變化視為變更,并將其納入變更管理程序;委托生產(chǎn)各方溝通不夠,這體現(xiàn)在委托方與受托方之間、被檢查企業(yè)與檢查員之間、不同地區(qū)的檢查員之間等等。

        3.1 國(guó)外委托生產(chǎn)變更管理相關(guān)規(guī)定

        委托生產(chǎn)因?yàn)樯a(chǎn)主體發(fā)生了變化,往往是不同生產(chǎn)企業(yè)的兩個(gè)質(zhì)量體系同時(shí)負(fù)責(zé)一個(gè)委托生產(chǎn)產(chǎn)品,所以與一般的變更補(bǔ)充申請(qǐng)有所區(qū)別。2013年5月,F(xiàn)DA出臺(tái)了藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議的指南草案[4],對(duì)委托生產(chǎn)的質(zhì)量協(xié)議進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定,對(duì)于變更應(yīng)該如何進(jìn)行評(píng)價(jià),F(xiàn)DA于2004年4月的已批準(zhǔn)NDA或ANDA的變更指南[5]中進(jìn)行了說明。而歐盟藥品委托加工不需行政許可,強(qiáng)調(diào)藥品委托加工立項(xiàng)前研究,歐洲藥品局在2011年5月19日頒布實(shí)施外包服務(wù)的步驟標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程[6],該標(biāo)準(zhǔn)將藥品委托加工的啟動(dòng)程序規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化,保證歐洲藥品管理局對(duì)委托加工有一致性和持續(xù)性了解。相比之下,與美國(guó)和歐盟相比,我國(guó)的規(guī)定略顯粗糙,對(duì)申報(bào)材料的要求較低,同時(shí)委托加工合同不具有藥品委托加工特殊性,美國(guó)和歐盟[7]都分別為委托生產(chǎn)提供了一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)、完整的合同樣本,涵蓋從合同建立、執(zhí)行、終止的各個(gè)環(huán)節(jié),覆蓋整個(gè)藥品委托加工周期。不僅更加規(guī)范,也使委托生產(chǎn)中的各項(xiàng)內(nèi)容更具操作性。endprint

        3.2 對(duì)委托生產(chǎn)中變更監(jiān)督管理檢查策略的建議

        3.2.1 完善相關(guān)法律法規(guī),使監(jiān)管有法可依

        對(duì)于委托生產(chǎn),受托方與委托方的處方工藝一致性是檢查的重點(diǎn)。國(guó)家局分別于2008年4月和2011年11月發(fā)布了《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[3]和《已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》[8],用于指導(dǎo)申請(qǐng)人開展已上市化藥和中藥制劑在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用等方面的變更研究。結(jié)合上述國(guó)外委托生產(chǎn)相關(guān)的法規(guī)要求以及企業(yè)調(diào)研反饋的情況,我國(guó)應(yīng)盡快完善相應(yīng)的政策法規(guī),尤其是對(duì)于委托生產(chǎn)中的常見問題如處方工藝的變更及其評(píng)價(jià),應(yīng)制定相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則或操作指南,使委托生產(chǎn)更加趨于合法化和規(guī)范化,讓監(jiān)管人員在日常監(jiān)管中有法可依。

        3.2.2 加強(qiáng)有針對(duì)性的培訓(xùn),提高認(rèn)知程度

        《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定的公告(2014年第36號(hào))》實(shí)施日期自2014年10月1日起,實(shí)施日期并不長(zhǎng),因此不論是藥品生產(chǎn)企業(yè)還是監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)法規(guī)的理解不甚相同。應(yīng)擴(kuò)大委托生產(chǎn)培訓(xùn)的范圍,開展委托生產(chǎn)實(shí)際操作的培訓(xùn),最好是在培訓(xùn)中提供一些實(shí)際案例以供參考,解答企業(yè)在委托生產(chǎn)中遇到的共性問題。組織檢查人員和藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)人員進(jìn)行研討,交流各地委托生產(chǎn)管理的實(shí)施情況,總結(jié)經(jīng)驗(yàn),推動(dòng)委托生產(chǎn)實(shí)施更加規(guī)范化。

        3.2.3 加強(qiáng)各方溝通,減少監(jiān)管屏障

        委托生產(chǎn)因其特殊性,各方面的溝通對(duì)委托生產(chǎn)的順利進(jìn)行具有非常重要的意義。美國(guó)甚至要求將委托雙方的溝通機(jī)制和溝通計(jì)劃在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行明確,以保證在委托生產(chǎn)過程中委托生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量得到保證。而藥品生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間建立長(zhǎng)期專門的雙向交流平臺(tái),不僅能讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)了解企業(yè)委托生產(chǎn)的實(shí)施情況,同時(shí)也通過企業(yè)及時(shí)反饋在委托生產(chǎn)過程中遇到的問題,監(jiān)管部門能夠從實(shí)際操作層面提供可行的建議。同樣,委托和受托企業(yè)雙方的監(jiān)管部門更應(yīng)加強(qiáng)溝通,時(shí)時(shí)互通有無,以確保雙方的生產(chǎn)工藝均為注冊(cè)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝,確保產(chǎn)品的均一、有效和穩(wěn)定,也有利于統(tǒng)一不同區(qū)域的檢查標(biāo)準(zhǔn),提高檢查效率。

        4 結(jié)語

        藥品委托生產(chǎn)將各主體的優(yōu)勢(shì)資源集中在優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域,是一種全球化發(fā)展的資源合理配置形式,是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必然趨勢(shì)。但當(dāng)前的委托生產(chǎn)仍然存在一些問題,例如相關(guān)技術(shù)要求不明確、變更管理認(rèn)知情況不足、委托生產(chǎn)各方溝通不夠等。所以監(jiān)管部門應(yīng)從技術(shù)監(jiān)管方面加以嚴(yán)格管理,不斷完善相關(guān)法規(guī)政策,適當(dāng)修改、制定藥品委托生產(chǎn)相關(guān)的法律法規(guī),解決實(shí)施過程中出現(xiàn)的問題,以便更好的規(guī)范藥品委托生產(chǎn),確保藥品質(zhì)量安全。

        參考文獻(xiàn)

        [1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于藥品異地生產(chǎn)和委托加工有關(guān)規(guī)定的通知[EB/OL]. (1999-10-08)[2017-05-08]. www.sda.gov.cn/WS01/CL0058/9297.html.

        [2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定的公告(2014年第36號(hào))[EB/OL]. (2014-08-14)[2017-05-08]. www.sda.gov. cn/WS01/CL0087/104895.html.

        [3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于印發(fā)已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的通知[EB/OL]. (2008-05-13)[2017-05-08]. www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/30232.html.

        [4] FDA. Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements[EB/OL]. [2017-05-08]. www.fda.gov/downloads/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM353925.pdf.

        [5] FDA. Changes to an Approved NDA or ANDA[EB/OL].[2017-05-08]. http://fdaguidance.net/drug-guidances/fdaguidance-for-changes-to-an-approved-nda-or-anda/.

        [6] EMA. Steps involved in outsourcing of services[EB/ OL]. [2017-05-08]. http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Standard_Operating_Procedure_-_ SOP/2011/05/WC500106488.pdf.

        [7] EMA. Draft Framework service contract for outsourcing[EB/ OL]. [2017-05-08]. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Procurement/2014/10/WC500175334.pdf.

        [8] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于印發(fā)已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)的通知[EB/OL]. (2011-11-16)[2017-05-08]. www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/67188.html.endprint

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