王詠+于廣華+孫玲+辛俊勃+程錦

摘 要：細(xì)胞穿膜肽是一類能夠穿透細(xì)胞膜并且不損壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的小分子多肽，該多肽由不多于40個(gè)氨基酸組成。研究表明，將細(xì)胞穿膜肽與小分子藥物、蛋白質(zhì)以及納米載體（如脂質(zhì)體等）結(jié)合起來，促進(jìn)這類藥物或載體穿透腫瘤細(xì)胞膜，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性。該文重點(diǎn)介紹細(xì)胞穿膜肽的特點(diǎn)，作用機(jī)制以及它在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞穿膜肽 藥物傳遞系統(tǒng) 應(yīng)用

中圖分類號(hào)：Q516 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2017）07（b）-0241-02

藥物傳遞系統(tǒng)是藥物制劑新技術(shù)和新劑型研究成果的典型代表，主要包括緩控釋給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)等。以透皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)為例，傳統(tǒng)的透皮給藥制劑主要采用化學(xué)促滲透法[1]，而化學(xué)促滲方法對(duì)大分子藥物的經(jīng)皮給藥效果不顯著；傳統(tǒng)的靶向給藥制劑，例如多肽修飾的靶向脂質(zhì)體，當(dāng)其到達(dá)腫瘤靶部位時(shí)，受體與配體結(jié)合，雖然藥物可在靶部位釋放，但是無法進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而抗腫瘤效果不明顯。研究表明，細(xì)胞穿膜肽可促進(jìn)大分子藥物的透皮吸收，以及促進(jìn)藥物或納米載體穿透腫瘤細(xì)胞，從而廣泛應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)中。

1 細(xì)胞穿膜肽的種類及特點(diǎn)

細(xì)胞穿膜肽（CPPs）是一類由氨基酸組成的小分子多肽，其中氨基酸的個(gè)數(shù)一般不多于30個(gè)[2]。隨著研究的深入，細(xì)胞穿膜肽的數(shù)量不斷增加，目前沒有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。CPPs根據(jù)其來源不同可分為3類[3]：（1）天然來源CPPs，這是一類天然蛋白質(zhì)上的多肽區(qū)域，負(fù)責(zé)將蛋白質(zhì)向細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。主要包括HIV-1 TAT，HSV-1等。（2）典型CPPs，這是根據(jù)天然CPPs設(shè)計(jì)出來的具有細(xì)胞穿透能力的CPPs，包括Pep-1，MPG等。（3）合成CPPs，一般由兩條或兩條以上天然序列多肽合成所得。不同的CPPs具有一些共同特點(diǎn)[4]：生理pH條件帶正電荷、有兩親性、很強(qiáng)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力。

2 細(xì)胞穿膜肽的作用機(jī)制

細(xì)胞穿膜肽是目前藥物傳遞系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)，但是對(duì)于細(xì)胞穿膜肽在藥物傳遞系統(tǒng)中的作用機(jī)制仍無統(tǒng)一定論，目前對(duì)其機(jī)制的描述包括兩類，一類是通過滲透作用進(jìn)入細(xì)胞，另一類是通過包吞作用進(jìn)入細(xì)胞。

2.1 滲透作用機(jī)制

由于細(xì)胞穿膜肽以陽離子為主，因此，細(xì)胞穿膜肽的穿膜機(jī)制可能與其荷電有關(guān)。Herce 等[5]研究細(xì)胞穿膜肽的陽離子性質(zhì)使細(xì)胞穿膜肽易于與細(xì)胞內(nèi)磷脂相互作用，從而促進(jìn)細(xì)胞穿膜肽進(jìn)入細(xì)胞。

2.2 胞吞作用機(jī)制

胞吞作用主要包括攝取大顆粒物質(zhì)的胞吞作用和小顆粒物質(zhì)的胞飲作用。攝取很大程度取決于細(xì)胞穿膜肽所連接的藥物，當(dāng)連接大分子物質(zhì)時(shí)，先通過胞吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，再通過胞飲進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[6]。

3 細(xì)胞穿膜肽在傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用

近年來，細(xì)胞穿膜肽作為分子載體應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)的研究越來越廣泛。Uchida[7]等將人工合成的一種功能肽AT-1002Tat以及siRNA通過物理混合的方式制成復(fù)合物，通過熒光共聚焦顯微鏡觀察到siRNA能高效地透過大鼠的皮膚。目前現(xiàn)已有報(bào)道將其用于過敏性皮炎的治療，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得效果。章衛(wèi)華[8]等將整合素受體RGD和細(xì)胞穿膜肽共同修飾紫杉醇脂質(zhì)體，通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察其對(duì)肺癌細(xì)胞的抑制率。研究表明，細(xì)胞穿膜肽修飾后增強(qiáng)了脂質(zhì)體的入胞能力，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。Dasai等[9]將細(xì)胞穿膜肽鏈接到固體脂質(zhì)納米粒上用于經(jīng)皮給藥，通過體外激光共聚焦實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過細(xì)胞穿膜肽修飾的納米粒在毛囊層和表皮層均可觀察到，與未經(jīng)修飾組相比，細(xì)胞穿膜肽修飾的脂質(zhì)納米粒使塞來昔布的經(jīng)皮滲透能力提高3～6倍。

4 結(jié)語

綜上所述，由于細(xì)胞穿膜肽的低毒性和較好的穿膜效率，使其在透皮給藥系統(tǒng)以及靶向給藥系統(tǒng)中得到較為廣泛的應(yīng)用，隨著研究的越來越深入，細(xì)胞穿膜肽對(duì)在藥物傳遞系統(tǒng)中具有良好的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

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