郭森

【摘要】頸動脈粥樣硬化可導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生，易損斑塊是缺血性卒中的重要危險因素。易損斑塊主要的特點有活躍的炎性反應(yīng)、大的脂質(zhì)核和薄的纖維帽、內(nèi)膜剝蝕以及表面血小板聚集、斑塊出現(xiàn)裂隙、斑塊內(nèi)出血、斑塊肩部及基底部有較多新生微血管等。頸動脈斑塊的形成與年齡、收縮壓及吸煙關(guān)系密切，這三者是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素。并未發(fā)現(xiàn)與性別、舒張壓、單核細(xì)胞計數(shù)、超敏 C 反應(yīng)蛋白、血糖、血脂、肌酐、β2微球蛋白有直接聯(lián)系。易損斑塊引起缺血性卒中可能機制是易損斑塊所致管腔狹窄、斑塊易損性、易損斑塊局部血流動力學(xué)改變及斑塊內(nèi)新生血管與動脈粥樣硬化易損斑塊的形成和發(fā)展。早期識別易損斑塊，對于缺血性卒中的預(yù)防及高危人群的風(fēng)險評估有著重要的現(xiàn)實意義。

【關(guān)鍵詞】頸動脈粥樣硬化；易損斑塊 ；缺血性卒中

【中圖分類號】R544.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）07--01

頸動脈粥樣硬化斑塊是缺血性卒中（ischemicstroke，IS）的重要病因。尸體解剖研究證實，在頸動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，易損斑塊不可預(yù)測地突然破損、血小板激活、血栓形成是 IS 重要的發(fā)病機制。因此，易損斑塊與卒中的發(fā)生率具有密切關(guān)系。我們將近年來對頸動脈易損斑塊與 IS 關(guān)系的研究綜述如下：

1.易損性斑塊的病理特點

易損性斑塊是一種炎癥反應(yīng)，是指動脈內(nèi)膜的脂質(zhì)、碳水化合物和血液成分的灶狀沉積，平滑肌細(xì)胞增生及膠原纖維增多，伴有壞死及鈣化等多種病理變化過程，是一種累及全身動脈的疾病。易損斑塊，即不穩(wěn)定斑塊，是指易發(fā)生破裂，產(chǎn)生血栓并快速進(jìn)展為致病的動脈粥樣硬化斑塊。易損斑塊主要的特點有[1]： 活躍的炎性反應(yīng)； 大的脂質(zhì)核和薄的纖維帽；內(nèi)膜剝蝕以及表面血小板聚集；斑塊出現(xiàn)裂隙；斑塊內(nèi)出血；斑塊肩部及基底部有較多新生微血管等。

2.易損性斑塊的血清學(xué)檢查指標(biāo)

參與內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成過程的某些血液蛋白質(zhì)成分，如超敏C-反應(yīng)蛋白（ high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP） 、低密度脂蛋白（ low density lipoprotein，LDL） 、基質(zhì)金屬蛋白酶（ matrix metalloproteinases，MMP） 等的異常變化可能提示血管的病理學(xué)變化，在臨床上常常試圖被用作預(yù)測斑塊穩(wěn)定性的標(biāo)志。

hs-CRP 是全身性炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，一種急性時相反應(yīng)性物質(zhì)，是由肝臟在白細(xì)胞介素-1（ interleukin 1， IL-1） 、白細(xì)胞介素-6（ interleukin 6， IL-6） 的刺激下產(chǎn)生的。有研究證明其在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并與心、腦、外周動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相一致。hs-CRP 的升高對于動脈粥樣硬化的預(yù)測有很大價值。

LDL是重要的內(nèi)皮損傷因素，可被巨噬細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞，而且氧化修飾后的LDL 即oxLDL 除可損傷內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞外，還能上調(diào)巨噬細(xì)胞集落刺激因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 基因的表達(dá)，從而使炎癥反應(yīng)放大，誘導(dǎo)斑塊不穩(wěn)定性。Nishi 等的研究表明，富含巨噬細(xì)胞的斑塊穩(wěn)定性明顯下降， oxLDL 水平明顯高于不富含巨噬細(xì)胞斑塊[2]。

MMP 升高與纖維帽變薄密切相關(guān)，MMP 幾乎可降解所有膠原纖維成分，病理學(xué)檢查證實在斑塊肩部和纖維帽等易破裂處MMP過度表達(dá)，高M(jìn)MP-9 血清水平對預(yù)測易損性斑塊的敏感性和特異性較高。

3.易損性斑塊的超聲診斷特點

B型超聲能夠初步判斷頸動脈斑塊的性質(zhì)，根據(jù)超聲回聲把斑塊分為[3]（1）穩(wěn)定斑塊：強回聲斑塊，表面光滑的等回聲斑塊及以強回聲為主的混合回聲斑塊。（2）易損斑塊：低回聲斑塊，表面粗糙的等低回聲斑塊，不均質(zhì)回聲型斑塊、潰瘍斑塊?；诖罅坎±硌芯縖4]，斑塊內(nèi)新生血管密度與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)。破裂型斑塊中新生血管密度最高，為穩(wěn)定性斑塊的4倍；易損斑塊中新生血管密度也明顯增加，為穩(wěn)定性斑塊的2倍[5]。但常規(guī)的超聲缺乏對斑塊成分的進(jìn)一步認(rèn)識，尤其是缺乏對斑塊病變發(fā)展程度的動態(tài)認(rèn)識。三維超聲中的管壁結(jié)構(gòu)顯像技術(shù)能為臨床提供頸動脈斑塊更為詳細(xì)的信息 ，進(jìn)而對頸動脈斑塊進(jìn)行分類和分級。有學(xué)者通過超聲造影定量頸動脈斑塊中的造影劑，來判定斑塊內(nèi)的新生血管，間接對斑塊的易損性作出判斷。超聲造影三維成像可以更全面的反映頸動脈軟斑內(nèi)新生血管的空間分布特點，為進(jìn)一步研究頸動脈易損斑塊立體解剖結(jié)構(gòu)及整體微血管灌注情況提供一種新的方法[6]。

4.易損性斑塊

頸動脈粥樣硬化斑塊引起 IS 的機制有以下4 種[7]：①動脈粥樣硬化斑塊不斷增大，直接阻塞血管，引起前循環(huán)供血區(qū)的梗死。②斑塊不穩(wěn)定、破裂，破裂的斑塊栓塞遠(yuǎn)端的血管，引起動脈-動脈性腦梗死。③破裂或未破裂的斑塊表面粗糙，血小板和凝血因子被激活，形成血栓性腦梗死。④因頸動脈狹窄使頸動脈遠(yuǎn)端的灌注壓下降，導(dǎo)致分水嶺區(qū)供血不足，形成邊緣帶梗死或低灌注性梗死。頸動脈易損斑塊較穩(wěn)定性斑塊更易發(fā)生 IS。

頸動脈易損斑塊引起 IS的 可能機制是：

4.1 易損性斑塊所致管腔狹窄：Schminke 等[8]采用超聲技術(shù)對32例患者的38個頸動脈斑塊連續(xù)觀察 18個月，發(fā)現(xiàn)呈顯著低回聲、表面不規(guī)則或有潰瘍的斑塊增長>20%，提示易損斑塊具有不穩(wěn)定性。目前認(rèn)為，頸動脈狹窄率<50%時，不會引起明顯的血流動力學(xué)障礙；當(dāng)頸動脈狹窄>70%時，在合并全身血壓下降等因素時，才會發(fā)生低灌注損傷—分水嶺腦梗死。

4.2 斑塊的易損性：

4.2.1 纖維帽和脂質(zhì)核心是影響斑塊穩(wěn)定性的兩個重要因素。有研究顯示[9]，隨著脂核的增大，覆蓋脂核的纖維帽越薄，斑塊越容易破裂。Saba L 等研究證實了破損纖維帽和同側(cè)癥狀存在相關(guān)性，提示破損纖維帽可以作為潛在腦血管病的預(yù)測因子。而Takaya 等的研究進(jìn)一步指出，對于頸動脈50-70% 狹窄的患者，有薄或破損的纖維帽、斑塊內(nèi)出血、壞死脂質(zhì)核心的比例和血管壁的厚度與后續(xù)腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)。Homburg PJ 等發(fā)現(xiàn)頸動脈潰瘍斑塊與斑塊體積、狹窄程度和富于脂質(zhì)的壞死核心成分顯著相關(guān)，即使在輕度狹窄的患者，相反鈣化與潰瘍斑塊沒有相關(guān)性。

4.2.2 斑塊易損性的另一重要方面為斑塊的易侵蝕性。大約25% ～30%的血栓形成處沒有斑塊破裂，但可見到內(nèi)皮被侵蝕的現(xiàn)象。Virmani[10]通過尸檢發(fā)現(xiàn)，侵蝕斑塊表面的內(nèi)皮缺失或缺少。內(nèi)皮細(xì)胞具有擴血管、抗凝血、抗白細(xì)胞與血小板黏附、抗炎及抗平滑肌細(xì)胞增殖等作用。內(nèi)皮缺失或功能不良時，其抗血栓功能減弱，從而促進(jìn)血栓的形成[11]。有研究證明，炎性反應(yīng)是動脈粥樣斑塊破裂的關(guān)鍵因素。在動脈粥樣硬化形成的早期，白細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并遷入內(nèi)皮下攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。中性粒細(xì)胞在炎性反應(yīng)部位的聚集是一個復(fù)雜的病理生理學(xué)過程，包括邊集、滾動、粘附和移行等階段，而且每個階段均有相關(guān)炎性介質(zhì)的參與。C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）就是其中兩個重要的炎性因子。他們能促進(jìn)斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞對內(nèi)源性低密度脂蛋白的攝取，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，可導(dǎo)致其他一系列細(xì)胞因子的合成和釋放，而且相互促進(jìn)釋放，在炎性反應(yīng)中起協(xié)同作用，從而引起中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的聚集，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子等多種炎性反應(yīng)。其中炎性因子如白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、細(xì)胞間黏附分子、CRP 等均參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致內(nèi)皮缺失或缺少的發(fā)生。

4.3 易損斑塊局部血流動力學(xué)改變：頸動脈因其解剖特點，在動脈迂曲或擴張?zhí)?，血流易形成湍流。一方面湍流可對斑塊產(chǎn)生反復(fù)的沖擊、壓迫，導(dǎo)致血管內(nèi)膜的破壞，促進(jìn)斑塊形成和造成不穩(wěn)定。斑塊形成到一定程度后，引起的血流動力學(xué)障礙，又會進(jìn)一步刺激斑塊的生長。

4.4 新生血管與斑塊的易損性：Moreno等研究發(fā)現(xiàn)在人的主動脈斑塊中，新生血管的密度隨著斑塊中炎癥反應(yīng)、斑塊內(nèi)出血以及薄纖維帽粥樣硬化斑塊的增加而增加，認(rèn)為新生血管與薄纖維帽粥樣硬化斑塊的形成與破裂關(guān)系密切。Kolodgie等發(fā)現(xiàn)在猝死患者冠脈的破裂斑塊脂質(zhì)核中存在斑塊內(nèi)出血，認(rèn)為出血為新生血管破裂所至。斑塊內(nèi)出血后導(dǎo)致紅細(xì)胞增加，紅細(xì)胞膜富含膽固醇，斑塊內(nèi)出血后紅細(xì)胞釋放脂質(zhì)，可使斑塊內(nèi)脂質(zhì)增多。紅細(xì)胞的脂質(zhì)氧化物和鐵催化的反應(yīng)產(chǎn)物是強力的炎性細(xì)胞化學(xué)趨化物，可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞聚集，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。同時，動脈粥樣硬化患者的紅細(xì)胞膜對氧化反應(yīng)較正常人更為敏感，這可能與紅細(xì)胞分解后經(jīng)氧化修飾等反應(yīng)產(chǎn)生的HbLDL、血紅素、氧化磷脂、游離鐵等物質(zhì)有關(guān)，以上因素促進(jìn)脂質(zhì)的沉積和薄纖維帽粥樣硬化斑塊的形成和破裂。

綜上所述，頸動脈粥樣硬化可導(dǎo)致IS的發(fā)生，易損斑塊是 IS的重要危險因素。早期識別易損斑塊，對于 IS 的預(yù)防及高危人群的風(fēng)險評估有著重要的現(xiàn)實意義。他汀類及抗血小板聚集藥物作為公認(rèn)的 IS 二級預(yù)防藥物[15]，在一定程度上也起到穩(wěn)定斑塊的作用。多項大型臨床研究均證實，他汀類藥物可穩(wěn)定斑塊，顯著降低患者心腦血管事件的發(fā)生率和病死率?？寡“寰奂幬铮€可以抑制動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，預(yù)防動脈粥樣硬化斑塊的破裂。但如何降低不穩(wěn)定性斑塊的形成、如何穩(wěn)定易損斑塊，仍是基礎(chǔ)和臨床研究的重要任務(wù)，尚需進(jìn)一步深入的研究。

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