曹雪+廖加群+魯亮

摘要：目的 評(píng)價(jià)局部晚期宮頸癌術(shù)前新輔助化療（NACT）的近期療效并探討其對(duì)臨床病理特征的影響。方法 以2010年2月～2014年7月貴州省人民醫(yī)院收治的168例IB-IIB期宮頸癌初治患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性非隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)是否行術(shù)前新輔助化療分為研究組（NACT+S組）45例和對(duì)照組（S組）123例。以RECIST1.1為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)新輔助化療的近期療效，然后收集兩組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及多項(xiàng)臨床病理特征結(jié)果進(jìn)行比較研究。結(jié)果 兩組的年齡、病理類型構(gòu)成及手術(shù)方式等基線指標(biāo)相當(dāng)，具可比性。NACT+S組患者新輔助化療的臨床總有效率為73.33%（33/45），均為部分緩解（PR）。NACT+S組的平均手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量與S組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。NACT+S組中IIB期患者比例（44.44%）明顯高于S組（7.32%），然而其中-低/低分化病例所占的比例（24.44%）明顯低于S組（45.53%），且深間質(zhì)浸潤(rùn)（64.44% vs 81.30%）、宮旁浸潤(rùn)（6.67% vs 20.33%）、神經(jīng)侵犯/脈管癌栓（22.22% vs 39.84%）、陰道殘端/壁切緣陽(yáng)性（6.67% vs 20.33%）、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（22.22% vs 40.65%）的發(fā)生率均顯著低于S組。結(jié)論 局部晚期宮頸癌患者術(shù)前行新輔助化療后大部分可獲得部分緩解的療效，并可降低深間質(zhì)浸潤(rùn)、宮旁浸潤(rùn)、神經(jīng)侵犯/脈管癌栓、切緣陽(yáng)性、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；新輔助化療；臨床病理特征

中圖分類號(hào)：R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）13-0059-04

Abstract：Objective To evaluate the short-term efficacy of neoadjuvant chemotherapy（NACT）in locally advanced cervical cancer and to explore its effect on clinicopathological features.Methods 168 patients with stage IB-IIB cervical cancer in February 2010～July 2014 in Guizhou People's Hospital were initially treated as a research object of retrospective non randomized studies，according to whether the preoperative neoadjuvant chemotherapy were divided into study group（NACT+S group）45 cases and control group（S group）123 cases.The recent curative effect evaluation based on RECIST1.1 standard neoadjuvant chemotherapy，and then collected the operation time of the two groups，the amount of intraoperative bleeding and other clinical and pathological features were compared between two groups.Results The age，pathological type and surgical approach of the two groups were comparable and comparable.The total effective rate of neoadjuvant chemotherapy in patients with NACT+S group was 73.33%（33/45），which was partial remission（PR）.There was no significant difference in the average operation time and intraoperative blood loss between the NACT+S group and the S group（P>0.05）.The percentage of patients with stage IIB in the NACT+S group（44.44%）was significantly higher than that in the S group （7.32%）. However， the proportion of low/low differentiated cases accounted for （24.44%）was significantly lower than that of S group （45.53%），and deep stromal invasion（64.44%vs81.30%），parametrial infiltration（6.67%vs20.33%），nerve invasion/cancer embolus （22.22%vs39.84%），vaginal stump/wall positive margin（6.67%vs20.33%），pelvic lymph node metastasis（22.22%vs40.65%）and the incidence were significantly lower than S group.Conclusion Patients with locally advanced cervical cancer before surgery after neoadjuvant chemotherapy most therapeutic effect can be obtained partial remission，and can reduce the depth of stromal invasion，parametrial invasion，perineural invasion/vascular invasion，positive margin，the incidence of pelvic lymph node metastasis.

Key words：Cervical cancer；Neoadjuvant chemotherapy；Clinicopathological features

宮頸癌是全球婦女第四常見(jiàn)惡性腫瘤[1-2]，85%的宮頸癌病例出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家，為婦女癌癥死亡的首要原因[3]。在我國(guó)宮頸癌位列婦女惡性腫瘤發(fā)病第5位、死亡第8位，近年來(lái)隨著宮頸癌篩查的廣泛普及和診治水平的提高，我國(guó)宮頸癌死亡率呈下降趨勢(shì)，但是發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，宮頸癌仍是一個(gè)主要且重要的健康問(wèn)題[4-5]。局部晚期宮頸癌廣義上指IB2-IVA期，狹義上指局部腫瘤大于等于4 cm的臨床早期（IB-IIA期）宮頸癌[6]，該類患者雖然病期早，但由于局部腫瘤體積大，易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[7]，目前仍無(wú)公認(rèn)的最佳治療模式。

新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指在實(shí)施局部治療（手術(shù)或放療）之前給予的化療，1983年Friedlander首次報(bào)道了NACT在宮頸癌中的應(yīng)用[8]，此后NACT逐漸應(yīng)用于局部晚期宮頸癌，然而NACT在宮頸癌治療中的作用尚存在爭(zhēng)議。本文回顧性分析了我院168例IB-IIB期宮頸癌患者的臨床資料，以期探討新輔助化療在局部晚期宮頸癌治療中的作用。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年2月～2014年7月貴州省人民醫(yī)院收治的168例IB-IIB期（FIGO 2009臨床分期）宮頸癌初治患者的臨床資料。研究組為新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療的45例患者（以下簡(jiǎn)稱為NACT+S組），對(duì)照組為直接行手術(shù)治療的123例患者（以下簡(jiǎn)稱為S組）。所有患者均在手術(shù)治療后于該院腫瘤科行輔助放療/放化療。

1.2方法

1.2.1新輔助化療 45例接受新輔助化療的患者中有14例行經(jīng)皮雙側(cè)子宮動(dòng)脈介入栓塞化療術(shù)，其中行表/吡柔比星+順鉑方案5例、博來(lái)霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑方案1例、紫杉醇單藥方案4例、順鉑單藥方案4例；有31例行全身靜脈化療，其中行紫杉醇+鉑類（順鉑/卡鉑/洛鉑/奈達(dá)鉑）29例、氟尿嘧啶+卡鉑1例、順鉑+異環(huán)磷酰胺+氟尿嘧啶1例。化療周期數(shù)：1～2周期。

1.2.2手術(shù)治療 NACT+S組在接受新輔助化療后2～3 w行手術(shù)治療。手術(shù)方式：經(jīng)腹/腹腔鏡下廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3研究指標(biāo)

以患者的年齡、臨床分期、病理類型、手術(shù)方式（經(jīng)腹/腹腔鏡下）作為基線指標(biāo)評(píng)估兩組的可比性。以RECIST 1.1作為新輔助化療的近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，臨床總有效率=完全緩解（CR）率+部分緩解（PR）率[9]。另外比較了兩組資料的手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量有無(wú)差異。最后收集兩組患者的臨床病理特征進(jìn)行比較分析，包括：組織學(xué)分級(jí)、間質(zhì)浸潤(rùn)深度、宮體、宮旁浸潤(rùn)、神經(jīng)侵犯/脈管癌栓、陰道殘端/壁切緣情況、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 19.0。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)判斷定量資料是否服從正態(tài)分布。兩組獨(dú)立定量資料的比較運(yùn)用Student's t檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或Mann-Whitney U檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）。兩組獨(dú)立二分類、有序多分類資料的比較運(yùn)用卡方（χ2）檢驗(yàn)，無(wú)序多分類資料的比較運(yùn)用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。P值<0.05被認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1兩組資料的基線評(píng)估

NACT+S組患者的平均年齡為（44.61±8.05）歲，S組為（44.86±8.05）歲，兩組比較P=0.86，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NACT+S組患者的病理類型構(gòu)成為：鱗癌80%、腺癌15.56%、腺鱗癌4.44%，S組為鱗癌78.05%、腺癌13.82%、腺鱗癌8.13%，兩組比較P=0.70，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NACT+S組中經(jīng)腹手術(shù)占60%、腹腔鏡下手術(shù)占40%，S組中分別為73.98%和26.02%，兩組比較P=0.09，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上所述，兩組患者在年齡、病理類型構(gòu)成及手術(shù)方式方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為上述基線狀態(tài)相當(dāng)。另外，NACT+S組中IB期占20%、IIA期35.56%、IIB期44.44%，S組中三期構(gòu)成比分別為53.66%、39.02%、7.32%，兩組比較P<0.001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；具體來(lái)看，NACT+S組中的IB期比例明顯少于S組，而IIB期比例明顯多于S組，兩組的IIA期比例相近，見(jiàn)表1。

2.2新輔助化療的近期療效評(píng)價(jià)

NACT+S組患者共45例，行新輔助化療后達(dá)到完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）33例，穩(wěn)定（SD）12例，進(jìn)展（PD）0例，臨床總有效率為73.33%。

2.3手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量

NACT+S組的平均手術(shù)時(shí)間為（230.38±41.57）min，S組為（220.15±41.71）min，NACT+S組用時(shí)稍多，但兩組比較P=0.28，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NACT+S組術(shù)中出血量的中位數(shù)為400ml（150～2500ml），S組為600ml（100～2800ml），NACT+S組術(shù)中出血量少于S組，但兩組比較P=0.548，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可推斷術(shù)前新輔助化療不會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，亦不會(huì)增加術(shù)中出血量。

2.4術(shù)后病理特征

NACT+S組中高-中/中分化病例占75.56%、中-低/低分化占24.44%，S組中分別為54.57%、45.53%，兩組比較P=0.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NACT+S組中出現(xiàn)深間質(zhì)浸潤(rùn)（在本研究中癌浸潤(rùn)深度>1/2肌層或侵及宮頸壁中、外1/3均被視為深間質(zhì)浸潤(rùn)，余為淺間質(zhì)浸潤(rùn)）的患者占64.44%、淺間質(zhì)浸潤(rùn)35.56%，而S組中分別為81.30%、18.70%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.038。NACT+S組宮體浸潤(rùn)陽(yáng)性比例為13.33%，S組為18.70%，P=0.50，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NACT+S組宮旁浸潤(rùn)陽(yáng)性比例為6.67%，S組為20.33%，兩組比較P=0.037，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NACT+S組中出現(xiàn)神經(jīng)侵犯和/或脈管癌栓的病例數(shù)占22.22%，S組中此比例為39.84%，兩組比較P=0.037，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NACT+S組中術(shù)后陰道殘端/壁切緣陽(yáng)性比例為6.67%，S組為20.33%，P=0.037，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NACT+S組中出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者占22.22%，而S組中占40.65%，兩組比較P=0.03，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表2。

總體來(lái)說(shuō)，NACT+S組與S組相比，中-低/低分化患者的比例以及出現(xiàn)深間質(zhì)浸潤(rùn)、宮旁浸潤(rùn)、神經(jīng)侵犯和/或脈管癌栓、切緣陽(yáng)性、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例較低。

3 討論

目前新輔助化療后再行手術(shù)已經(jīng)在放射治療不可實(shí)施的地方應(yīng)用，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)前新輔助化療主要適用于IB2-IIA期巨塊型宮頸癌患者[10-11]。而應(yīng)用術(shù)前新輔助化療的目的在于：①在局部治療（手術(shù)或放療）之前，腫瘤的血管網(wǎng)尚未被破壞，化療藥物易進(jìn)入瘤體，更能發(fā)揮藥物的殺瘤作用。②縮小腫瘤體積，為不能手術(shù)者創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)，并可改善腫瘤的局部情況，有利于腫瘤的完全切除、提高手術(shù)質(zhì)量；③降低腫瘤細(xì)胞活力，清除或抑制亞臨床病灶（包括微轉(zhuǎn)移灶），從而降低術(shù)中腫瘤播散、術(shù)后轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)的幾率。④減少腫瘤中乏氧細(xì)胞的比例，增加腫瘤的放射敏感性。⑤客觀評(píng)價(jià)腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)性，從而為預(yù)后評(píng)估及下一步治療方案的選擇提供依據(jù)[10，12-13]。

但是對(duì)于新輔助化療的作用目前仍存在較大爭(zhēng)議。就近期療效而言，作用較為肯定，有文獻(xiàn)報(bào)道以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案有效率在80%以上，其中完全緩解率可達(dá)9%～18%[14-15]，另有報(bào)道顯示以順鉑為基礎(chǔ)的諸多聯(lián)合化療方案總有效率在45%～95%[12]，而本研究中45例行新輔助化療患者的臨床總有效率為73.33%（33/45），與文獻(xiàn)報(bào)道相近，但本研究中患者的化療給藥途徑、方案不盡相同，分析上可能存在一定偏差，但是新輔助化療能夠縮小腫瘤體積這一作用是明確的。除了縮小瘤體，亦有報(bào)道顯示新輔助化療可以減少盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤(rùn)、脈管受侵、深肌層浸潤(rùn)等不良預(yù)后相關(guān)病理特征的發(fā)生率[10，12-13，16-17]，而本研究的分析結(jié)果與其相一致，有趣的是本研究中雖然NACT+S組中IIB期患者的比例明顯高于S組、IB期患者的比例明顯低于S組，但中-低/低分化患者的比例及出現(xiàn)深間質(zhì)浸潤(rùn)、宮旁浸潤(rùn)、神經(jīng)侵犯和/或脈管癌栓、切緣陽(yáng)性、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這些不良預(yù)后病理特征的患者比例卻低于S組，由此佐證術(shù)前新輔助化療可減少局部晚期宮頸癌患者出現(xiàn)上述不良預(yù)后病理特征的發(fā)生率。就遠(yuǎn)期療效而言，爭(zhēng)議較大，一部分研究顯示術(shù)前應(yīng)用新輔助化療可使患者獲益。例如Sardi等人的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助化療可延長(zhǎng)IB2期患者的總生存期及無(wú)瘤生存期[18]；Cai等人的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助化療組的5年總生存率為84.6%，而對(duì)照組為75.9%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]；另有一項(xiàng)針對(duì)106例IB期宮頸癌的研究，對(duì)術(shù)前聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶化療和單純手術(shù)治療進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示術(shù)前新輔助化療可改善患者的5年生存率[20]。另一部分研究表明術(shù)前新輔助化療并未顯示出在改善遠(yuǎn)期療效上的優(yōu)勢(shì)。如美國(guó)婦科腫瘤協(xié)作組的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)納入了288例IB2期患者，隨訪了62個(gè)月后發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助化療+手術(shù)組和單純手術(shù)組相比在復(fù)發(fā)率、生存率上相近；Katsumatea等人對(duì)134例IB2-IIB期患者進(jìn)行了前瞻性的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)治療相比，在提高生存率方面有并無(wú)益處[13]；另一項(xiàng)對(duì)IB1-IIA期宮頸癌患者數(shù)據(jù)的Meta分析發(fā)現(xiàn)新輔助化療雖然可減少腫瘤的大小和轉(zhuǎn)移，但在總生存期方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)；本研究由于時(shí)間關(guān)系在遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)上尚未得到相關(guān)數(shù)據(jù)，有待擴(kuò)大樣本量及更長(zhǎng)時(shí)間的追蹤隨訪。

綜上所述，術(shù)前新輔助化療可縮小瘤體、降低不良預(yù)后病理特征的發(fā)生率，但其應(yīng)用仍存在風(fēng)險(xiǎn)和爭(zhēng)議，一方面對(duì)于化療不敏感的患者將會(huì)延誤其手術(shù)時(shí)機(jī)，甚至?xí)铀倌[瘤生長(zhǎng)，導(dǎo)致病情進(jìn)展，另一方面由于術(shù)前新輔助化療會(huì)影響術(shù)后病理特征，使得評(píng)價(jià)術(shù)后是否需輔助治療的指標(biāo)更加復(fù)雜化，亦可能導(dǎo)致過(guò)度治療。筆者認(rèn)為需合理看待新輔助化療在宮頸癌中的作用，不能盲目地對(duì)所有患者進(jìn)行新輔助化療，也不能將新輔助化療的作用全盤(pán)否定，未來(lái)的研究方向可著重于找出宮頸癌新輔助化療的最佳適應(yīng)人群，例如可進(jìn)行基礎(chǔ)研究找出術(shù)前新輔助化療敏感性的分子預(yù)測(cè)指標(biāo)，評(píng)價(jià)各種化療方案的優(yōu)劣找出相對(duì)敏感、有效的方案，或進(jìn)行生物信息學(xué)研究建立新輔助化療有效性的預(yù)測(cè)分析模型等，以期為新輔助化療在宮頸癌中的應(yīng)用找到最合適的位置，為患者帶來(lái)最大的生存獲益。

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編輯/成森