劉思妤　趙旻

【摘 要】 目的：比較不同新輔助化療方案在治療局部晚期宮頸癌中的臨床療效和毒副反應(yīng)，探討更理想的治療方案。方法：將217例Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌確診患者隨機(jī)分為兩組，觀察組（111例）按順鉑（PDD）聯(lián)合氟脲嘧啶（5-FU）、多烯紫杉醇（DOC）同步化療，對(duì)照組（106例）常規(guī)化療，觀察比較兩組臨床療效、毒副反應(yīng)和預(yù)后。結(jié)果：觀察組完全緩解率和總有效率分別為38.6%和87.4%，高于對(duì)照組的21.3%和73.2%；不良反應(yīng)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為3.6%和7.5%低于對(duì)照組的11.3%和12.2%；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：PFD方案同步新輔助化療有利于提高治療局部晚期宮頸癌的臨床療效，降低化療毒副反應(yīng)，增強(qiáng)預(yù)后效果。

【關(guān)鍵詞】 宮頸癌 局部晚期 新輔助化療 臨床分析 療效

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率高且呈逐年遞增趨勢，局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）由于易復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和死亡率高，其治療難度極大[1]。新輔助化療（neo adjuvant chemo therapy，NACT）可以通過減少腫瘤乏氧細(xì)胞縮小腫瘤體積，在消除惡性腫瘤病變轉(zhuǎn)移和防止復(fù)發(fā)方面有一定優(yōu)勢[2]。然而，NACT對(duì)于LACC是否也有療效一直存在諸多爭議。對(duì)于LACC選擇什么樣的NACT用藥方案療效更好、毒副作用更小值得廣大學(xué)者和一線臨床醫(yī)師不斷探索[3]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2012年1月～2014年12月湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院共收治Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌患者217例，所有入選者均行宮頸活檢并經(jīng)病理組織學(xué)診斷符合《婦產(chǎn)科病理學(xué)》的宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，均為初治病人，以往無放化療史，一般情況良好，無嚴(yán)重合并癥，無明顯心、肝、腎功能及血液學(xué)檢查的異常，無明顯化療禁忌，經(jīng)各項(xiàng)輔助化驗(yàn)及影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，年齡32～67歲，平均（47.4±11.5）歲。參照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）2009年修訂的宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)，包括Ⅰb2期23例、Ⅱa期86例、Ⅱb期108例。按施行的化療方案不同隨機(jī)分為兩組：觀察組111例，對(duì)照組106例，兩組患者年齡、臨床分期、病理類型及化療前腫瘤直徑均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

.2 治療方法

1.2.1 觀察組：采用PFD聯(lián)合化療方案，即順鉑（PDD） 20mg/m2/d+氟脲嘧啶（5-FU） 200mg/m2/d+多烯紫杉醇（DOC） 75mg/m2/d同步化療。

1.2.2 對(duì)照組：依據(jù)NCCN指南所推薦的DO新輔助化療方案[5]，即DOC 75mg/m2/d+奧沙利鉑（Oxaliplatin）130 mg/m2/d同步化療。

以上兩組均為靜脈滴注給藥，常規(guī)水化。每10天化療一次，以3次化療為一個(gè)療程，化療2個(gè)療程后B超結(jié)合婦科檢查綜合判斷腫瘤變化情況?；熃Y(jié)束14d后行廣泛性全子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)治療，年輕患者保留一側(cè)卵巢并移位，同時(shí)行陰道延長術(shù)，術(shù)后，兩組再按原方案各行一個(gè)療程的化療。

1.3 觀察指標(biāo)：（1） 臨床療效：統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者的總有效率、完全緩解率、術(shù)3個(gè)月近期生存率和術(shù)后12個(gè)月的遠(yuǎn)期生存率；（2） 手術(shù)情況：分別統(tǒng)計(jì)比較兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、膀胱功能恢復(fù)時(shí)間及術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間；（3） 術(shù)后病理狀況：觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患者的陰道切緣陽性率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管浸潤率、深肌層浸潤率及宮旁浸潤率；（4） 按照WHO關(guān)于抗腫瘤藥物的毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將化療不良反應(yīng)分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，比較兩組患者的化療毒副反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià) 輔助化療前及化療后2周左右分別行CT或MRI檢查，以腫瘤最大橫徑與縱徑的乘積分4類判定臨床療效：（1）完全緩解（complete remis-sion，CR）為病灶完全消退；（2）部分緩解（partial remission，PR）腫塊縮小50%以上；（3）無變化（no change，NC）指腫塊縮小不到50%或增大不到25%；（4）疾病進(jìn)展（progressio ndisease，PD）指腫瘤體積增大到25%以上或出現(xiàn)新的病灶，總有效包含CR和PR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，；計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±S）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)以%表示，采用多個(gè)獨(dú)立樣本資料的卡方檢驗(yàn)分析，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 化療結(jié)束后2周檢查發(fā)現(xiàn)，觀察組和對(duì)照組患者腫瘤平均直徑分別為（2.16±0.61）cm和（3.24±1.35）cm，分別比化療縮小了（1.32±0.12）cm和（2.56±0.24）cm。兩組有效率存在差異，相應(yīng)的，兩組患者近遠(yuǎn)期生存率也存在差異，詳見表2。

由表2知，觀察組遠(yuǎn)期生存率略高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。而總有效率則明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 手術(shù)情況 無論是觀察組還是對(duì)照組，所進(jìn)行的化療都是輔助性治療，所有患者都實(shí)施了廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，且手術(shù)進(jìn)行順利，術(shù)中沒有發(fā)生不可控制的大出血。兩組患者在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、膀胱功能恢復(fù)時(shí)間及術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間等四項(xiàng)指標(biāo)比較見表3。

2.3 術(shù)后病理 術(shù)后1個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行了病理組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示，兩組患者的陰道切緣陽性率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、脈管浸潤率、深肌層浸潤率及宮旁浸潤率5項(xiàng)指標(biāo)均存在顯著差異。

由表4知，化療后觀察組患者的相關(guān)病理的陽性率普遍低于對(duì)照組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異有顯著性（P<0.05）。

2.4 毒副反應(yīng)及并發(fā)癥

217例宮頸癌患者化療后均有一定的毒副反應(yīng)，普遍都比較輕微，癥狀明顯一點(diǎn)的主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎功能損害、出血性膀胱炎等，經(jīng)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子及5-羥色胺受體阻滯劑等藥物對(duì)癥治療，所有患者毒副反應(yīng)癥狀均得到改善，并繼續(xù)接受化療。未出現(xiàn)其它并發(fā)癥，兩組患者化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較詳見表5。

3 討論

宮頸癌的治療一直婦科腫瘤領(lǐng)域的一項(xiàng)重大課題，尤其是對(duì)局部晚期和巨大癌灶，F(xiàn)I-GO推薦的處理模式有以下三種[6]：化放療同步聯(lián)合治療，廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，先期化療之后再行廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。臨床實(shí)踐證實(shí)，單純的放化療效果差、復(fù)發(fā)率高，而單獨(dú)的手術(shù)必然會(huì)增加并發(fā)癥，且預(yù)后極差[7]。新輔助化療（NACT）指在手術(shù)或放療前先行化療，本文提出新輔助化療屬FI-GO推薦模式的第三種，即行廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)前的化療，這對(duì)于宮頸局部腫瘤巨大的晚期和局部有轉(zhuǎn)移的中、晚期患者，新輔助來說，能有效縮小腫瘤體積和范圍，降低腫瘤分期，從而使原來無法手術(shù)的患者有可能進(jìn)行廣泛子宮切除術(shù)[8]。

長期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)使我們認(rèn)識(shí)到，包括NACT在內(nèi)的各種化療其療效都是短暫的，也存在著毒副作用侵害問題，如一旦處理不好，不但增加患者痛苦，而且可能會(huì)造成選擇性耐藥的腫瘤株獲得生長機(jī)會(huì)，反而延誤手術(shù)治療時(shí)機(jī)[9]。如此一來選擇什么樣的化療方案及化療方法就顯得更加重要了。目前，新輔助化療給藥途徑包括靜脈和動(dòng)脈兩種，而藥物配伍上尚無統(tǒng)一的最佳方案，對(duì)于局部晚期宮頸癌患者，NCCN指南推薦的是多烯紫杉醇（DOC）+奧沙利鉑（Oxaliplatin）的DO方案同步化療[10]。本研究中，我們采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案作為其新輔助化療方案，這種“順鉑+氟脲嘧啶+多烯紫杉醇”方案在國內(nèi)宮頸癌治療中雖未見報(bào)道。但這三種都是治療惡性腫瘤的一線常用化療藥物。宮頸癌患者對(duì)化療的敏感性是通過p53-Bax調(diào)節(jié)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而起作用[11]，而順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制過程，并損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，有較強(qiáng)的廣譜抗腫瘤作用[12]，事實(shí)上在NACT方案中以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案也用得最多，但順鉑在腎毒性、神經(jīng)毒性和嚴(yán)重惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)方面的毒副作用偏大[13]，故需要采用為細(xì)胞周期特異性藥物與細(xì)胞周期非特異性藥物相結(jié)合的方案聯(lián)合化療[14]，氟尿嘧啶為細(xì)胞增殖周期特異性藥物，毒性小、療效高。多烯紫杉醇屬周期非特異性藥物，一方面對(duì)處于不同生長周期的腫瘤細(xì)胞都有殺傷作用，另一方面作為生物增效調(diào)節(jié)劑，也可增強(qiáng)氟尿嘧啶的抗腫瘤作用[15]。因此，理論上說，順鉑（DDP）+5-氟脲嘧啶（5-FU）+多烯紫杉醇（DOC）的PFD同步化療方案協(xié)同作用強(qiáng)[16]，臨床觀察中，觀察組總有效率，尤其是完全緩解率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），表明在整體臨床療效上，PFD優(yōu)于DO，PFD同步化療不失為一種治療局部晚期宮頸癌可優(yōu)先選擇的NACT方案

需要指出的是，新輔助靜脈化療能有效控制其局部發(fā)展，明顯縮小瘤體大小，但是其始終代替不了傳統(tǒng)的宮頸癌手術(shù)治療和放射治療[17]。本觀察的選樣仍缺少一種典型代表性，因此，還需要長時(shí)間、大樣本的研究進(jìn)一步探討。

總之，采取PFD同步化療方案治療局部晚期宮頸癌，增敏作用強(qiáng)，有利于手術(shù)治療，療效更高，更有利于改善預(yù)后，不良反應(yīng)輕，病人耐受性較好，相比DO等其它新輔助化療方案，PFD在治療宮頸癌上更具優(yōu)勢，更具有非常積極的臨床意義，值得臨床深入研究和推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 高巖，張新，王純雁，等.同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效及毒副反應(yīng)[J].中國腫瘤，2013，22（1）：73-76.

[2] 李小勤，孟媛媛，陳玲，等.新輔助化療在局部晚期宮頸癌治療中的療效觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（3）：468-471.

[3] 蘭為順，胡道予，楊文忠，等.基于介入治療的兩種新輔助化療方案在局部晚期宮頸癌療效的比較[J].放射學(xué)實(shí)踐， 2013， 28（6）：678-681.

[4] 孔北華.規(guī)范診斷程序 明確診斷標(biāo)準(zhǔn)——《子宮頸癌診斷》標(biāo)準(zhǔn)解讀.中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2012，4（10）：64-67.

[5] 周暉，盧淮武，彭永排，等. 《2015年 NCCN 宮頸癌臨床實(shí)踐指南》解讀[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2015， 30（3）：185-191.

[6] 邢艷，吳玉梅.局部晚期宮頸癌新輔助化療研究進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志，2014，20（12）：967-971.

[7] 魏毓蕾，陳紅曉，于海麗，等.術(shù)前新輔助化療加消瘤放療用于局部晚期宮頸癌的臨床分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2012， 21（4）：286-289.

[8] 王艷艷，李顯桃.紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌[J].中國基層醫(yī)藥2012，19（15）：2254-2256.

[9] 楊琳琳，楊宏英，楊謝蘭，等.兩種新輔助化療方案輔助治療86例局部晚期宮頸癌的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（2）：199-201.

[10] 美國腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng).2015年NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：67-78.

[11] 曾筱怡.不同化療方案聯(lián)合同步放療治療中晚期宮頸癌的療效分析[J].江西醫(yī)藥，2015，50（10）：1063-1065.

[12] 王佩，惠慧，韓蘇夏，等.中晚期宮頸癌放化療聯(lián)合深度熱療臨床療效分析.西部醫(yī)學(xué)，2014， 26（12）：1596-1598

[13] 高平，關(guān)小倩，高亞杰.奈達(dá)鉑同步放化療與順鉑+5-氟尿嘧啶同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效和安全性比較[J].中國婦幼保健，2013，28（22）：3675-3677.

[14] 張春林，趙林，楊文翠，等.不同化療方案并同步放療治療中晚期宮頸癌療效觀察[J].甘肅醫(yī)藥， 2014，33（8）：584-586.

[15] 劉弘揚(yáng)，奈嫚嫚，封全靈.局部晚期宮頸癌術(shù)前新輔助化療效果分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2014， 35（4）：556-558.

[16] 吳瓊，徐曉婷，姬磊，等.不同化療方案同期聯(lián)合放療治療中晚期宮頸癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014（2）：156-159.

[17] 吳婷婷，蔣宇平.不同化療方案同步放療治療宮頸癌的療效分析[J].臨床合理用藥雜志， 2013， 6（33）：103-104.