周琳　石新木

[關鍵詞]腦白質(zhì)疏松；大動脈粥樣硬化；危險因素

中圖分類號：R743；R543.3 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）05-0386-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.05.18

腦白質(zhì)疏松（1eukoaraiosis，LA）是腦小血管病變的一個類型，指腦室旁或皮質(zhì)下腦白質(zhì)斑點狀或斑片狀改變，CT上表現(xiàn)為低密度，MR-T₂加權(quán)像呈高信號。在老年人的頭顱影像學檢查中較為常見，由加拿大神經(jīng)病學專家Hachinski等在1987年首先提出。

近來研究發(fā)現(xiàn)，LA的發(fā)生、發(fā)展與卒中、癡呆、抑郁、殘疾及死亡等密切相關，但對LA的發(fā)病機制、病理生理改變目前尚有諸多不明。有大量的證據(jù)支持缺血及慢性低灌注是LA重要的發(fā)生機制。有研究認為LA是腦小血管動脈硬化所導致的不完全缺血表現(xiàn)，和大動脈粥樣硬化的關系可能不大，但也有研究發(fā)現(xiàn)了二者的關系。以頸動脈為例，有研究顯示，頸動脈粥樣硬化斑塊是LA的危險因素，斑塊的不穩(wěn)定性在其中起重要作用。頸動脈血管重建后，腦血流增加，降低了LA的嚴重程度，Yamada等報道提示改善頸動脈血供可以逆轉(zhuǎn)LA的發(fā)生，減輕認知障礙的程度，進而支持了頸動脈粥樣硬化與LA存在相關性。而頸動脈粥樣硬化是大動脈粥樣硬化的局部表現(xiàn)，繼而也印證了大動脈粥樣硬化在LA的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。

現(xiàn)有研究表明，大動脈粥樣硬化與LA的發(fā)生、發(fā)展均是由多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，兩者之間存在著重疊的危險因素。目前已經(jīng)明確的共同危險因素僅有年齡及高血壓，而同型半胱氨酸（homo-cysteine，HCY）、遺傳因素、炎癥標志物、性別、糖尿病及血脂異常等是否為兩者的共同危險因素尚有爭議。本文將針對這方面的研究進行比較性分析。

1 LA與大動脈粥樣硬化之間已明確的共同危險因素

1.1年齡：研究證實，年齡可能是LA最重要的獨立危險因素，在60歲以上的老年人群當中，LA往往具有更高的發(fā)病風險。有研究認為60歲年齡層發(fā)生LA的風險層是40歲年齡層的2.7倍，≥70歲年齡層為40歲年齡層的13.5倍。年齡增高導致TA風險增加的機制可能如下：（1）老齡化引起大動脈粥樣硬化，導致營養(yǎng)腦白質(zhì)的局部血流量減少，繼發(fā)顱內(nèi)慢性缺血缺氧改變；（2）供應側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)的血管為深穿支動脈的終末動脈，很少或無側(cè)支循環(huán)，隨著年齡增加，可引起上述供血動脈血管順應性減低，增加了顱內(nèi)長期慢性缺血的風險。有病理研究資料明確顯示，大動脈粥樣硬化開始于嬰兒時期，且呈緩慢發(fā)展，其檢出率及病變的嚴重程度隨著年齡的增長而增加，并與動脈壁的年齡變化相關。

1.2高血壓：已被認為是造成LA或?qū)е缕溥M展的最重要因素之一，但其同樣也是最重要的可改變的危險因素，兩者之間有高度相關性。長期慢性高血壓狀態(tài)，血流對血管壁的機械性壓力和沖擊作用可使血管內(nèi)皮細胞損傷，引起腦小動脈管壁玻璃樣變性，管壁增厚管腔狹窄，當血壓下降時，易導致腦白質(zhì)區(qū)域低灌注，為LA的發(fā)生、發(fā)展創(chuàng)造了條件。此外，長期高血壓可引起血管通透性改變及血腦屏障破壞，使腦組織中破壞性酶類及其他毒性物質(zhì)水平提高，引起腦白質(zhì)損傷進一步加劇。但高血壓不僅是LA獨立的危險因素，同時也是腦大血管疾病（large vessel dis-case，LVD）獨立的危險因素。有研究顯示，高血壓是大動脈粥樣硬化性卒中患者LA的危險因素，且LA的嚴重程度與高血壓相關。另有研究顯示，高血壓對LA的影響要顯著高于LVD。造成這種差異可能與下列因素相關：其一為腦白質(zhì)多由皮質(zhì)深穿支小動脈供血，而高血壓多易累及小動脈，因此LA的嚴重程度相對易受高血壓的影響；其二是腦白質(zhì)區(qū)域供血存在分水嶺區(qū)特點，當發(fā)生低灌注時，這些邊緣區(qū)域更易發(fā)生缺血性改變。

2 LA與大動脈粥樣硬化之間尚存在爭議的共同危險因素

2.1雌激素與性別：性別是影響大動脈粥樣硬化的因素之一。研究表明，雌激素水平與高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇及低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）均存在相關性。絕經(jīng)期女性部分內(nèi)分泌功能逐漸紊亂，其體內(nèi)分泌的雌激素減少，脂代謝容易出現(xiàn)紊亂。此外，雌激素減少導致內(nèi)源性一氧化氮的生物活性下降，使血管舒張功能障礙，引起鄰近血管平滑肌增生，增加血小板聚集的機會，進而增加了大動脈粥樣硬化發(fā)生及進展的風險。當然，男性比女性面臨更大的社會壓力，有更多的吸煙、飲酒等不良生活習慣也可能是男性更易患大動脈粥樣硬化的原因。而性別與LA患病率的關系目前存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，由于女性在絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平下降將增加其腦部對缺氧情況的敏感性，從而導致女性LA發(fā)生率較男性更高。另一研究結(jié)果卻恰恰相反，認為這些結(jié)果的差異可能與研究人群及混雜因素等相關，忽視了年齡和死亡對性別的影響，高齡男性患嚴重LA且過早死亡的可能性較女性更大，從而導致表面上性別間LA患病率存在差異。

2.2糖尿?。禾悄虿r期，患者血液處于長期慢性高血糖狀態(tài)，可使脂質(zhì)及蛋白質(zhì)糖化與氧化過程加劇。體內(nèi)大量終末糖化產(chǎn)物堆積于血管壁，引起血管結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，通過動員單核細胞積聚并分泌大量細胞因子炎癥因子，促進動脈硬化、凝血功能異常及血管內(nèi)血栓形成，加速大動脈粥樣硬化進展，上述情況已得到證實。糖尿病與LA具有相關性這一觀點已在大多數(shù)研究中得到肯定。高血糖可加速大動脈粥樣硬化的發(fā)生，且嚴重程度明顯升高，使腦血流動力學受到嚴重影響，導致腦缺血或顱內(nèi)低灌注發(fā)生，同時可使血管反應性及自身調(diào)節(jié)能力下降，促使LA發(fā)生率增加。但并非所有臨床研究都能得到肯定的結(jié)果。2012年一項基于社區(qū)人群的研究認為糖尿病與LA可能無直接關系。因此，關于糖尿病是否是LA的危險因素目前仍存在爭議。

2.3血脂異常：迄今為止，國內(nèi)外多數(shù)研究都認為血脂代謝異常是大動脈粥樣硬化最重要的危險因素，尤其是LDL-C被認為是導致大動脈粥樣硬化形成的重要危險因素，與大動脈粥樣硬化的發(fā)生呈正相關。目前研究：LDL-C可通過氧化、修飾、糖化等損傷內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞，啟動和維持血管壁的炎癥反應，使大動脈粥樣硬化得以發(fā)生、發(fā)展。而血脂異常是否為小血管疾病的一個危險因素目前尚不清楚。有研究顯示，高LDL-C和甘油三脂水平可提高LA的發(fā)生風險，可能與血脂升高使血流速度減慢，導致腦白質(zhì)缺血及功能下降相關，但無大樣本證據(jù)加以證明。

2.4高HCY血癥：Mc Cully于1969年最早提出高HCY血癥可能在大動脈粥樣硬化形成中起重要作用。近來研究發(fā)現(xiàn)，HCY可產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細胞，導致動脈管腔狹窄及血栓形成；可抑制內(nèi)皮細胞釋放前列腺素，使血管舒張功能受損；可誘導內(nèi)皮細胞黏附分子表達，增加內(nèi)皮細胞通透性，使血管有害物質(zhì)進一步釋放；可促使內(nèi)皮細胞凋亡，使平滑肌細胞過度增殖、組織纖維化和變硬，改變血液抗凝和纖溶系統(tǒng)平衡；影響脂質(zhì)代謝而使機體處于血栓前狀態(tài)。因此，HCY參與了大動脈粥樣硬化斑塊形成的各個階段，高HCY血癥可促進大動脈粥樣硬化的加劇。此外，高HCY血癥目前被認為是LA的危險因素之一，且與LA呈正相關。但HCY作用于小血管的病因?qū)W機制尚不明確，可能是高HCY損傷血管內(nèi)皮細胞，使內(nèi)皮功能失調(diào)，導致血腦屏障的破壞和腦血管自我調(diào)節(jié)能力下降。已有證據(jù)顯示血腦屏障破壞可能是導致LA的一個重要原因。但Turaj等則通過試驗認為LA與HCY并無相關性。因此，高HCY血癥在LA進程中是否起作用目前尚無統(tǒng)一定論，需進一步進行研究。

2.5基因：已有證據(jù)顯示基因變異在LA發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。在一個雙胞胎研究中，單卵雙生者LA范圍高度一致。從某種意義上說，高血壓是由基因決定的，LA作為高血壓的結(jié)果，可能和基因有關。而大動脈粥樣硬化有家族聚集性的傾向，家族史是其較強的獨立危險因素。大量研究表明，多種基因可能通過多途徑對機體內(nèi)脂質(zhì)攝取、代謝和排泄各個環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響。在原發(fā)性高脂血癥，某一種相關基因的突變就可能起決定性作用。因此，不除外基因因素正是從脂質(zhì)代謝各個環(huán)節(jié)影響了大動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2.6炎癥標志物：現(xiàn)有研究認為炎癥是大動脈粥樣硬化發(fā)展過程中的核心因素，大動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展和最終斑塊破裂的整個過程均有炎癥介質(zhì)的參與。近年日本一項研究顯示女性IL-6和腦室周圍及深部白質(zhì)高信號明顯相關，獨立于年齡和收縮壓，未來有望成為LA嚴重程度的一個生物標志。Wright等研究發(fā)現(xiàn)磷脂酶A2和髓過氧化物酶的相對增高和LA高信號的體積有關，但超敏C反應蛋白與之無關。目前炎癥標志物是否與LA存在明確而肯定的相關性尚需要更多的研究進行證實。

2.7吸煙：是導致大動脈粥樣硬化的原因之一已是眾所周知。煙草中含有尼古丁等多種有毒物質(zhì)，可增加過氧化物生成，導致血管內(nèi)皮功能紊亂及血管壁平滑肌細胞增生，還能使血清LDL-C水平升高，導致血液中LDL-C易于氧化，加速巨噬細胞和血小板聚集，促進血小板活化及血栓形成，改變血流動力學，誘發(fā)和促進大動脈粥樣硬化。另外，吸煙時尼古丁會造成血管收縮，長期大量吸煙可能成為導致顱內(nèi)血管持續(xù)性收縮，造成顱內(nèi)慢性缺血缺氧，為LA發(fā)生創(chuàng)造了可能。近期有研究顯示，LA的發(fā)生與吸煙有一定相關性，但不是獨立危險因素，但這一結(jié)論尚需更大量樣本的調(diào)查研究加以支持。

2.8感染與自身免疫性疾?。河醒芯空哒J為，感染在大動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中可能發(fā)揮著始動作用，是大動脈粥樣硬化一個重要危險因素，甚至有學者認為大動脈粥樣硬化本身就是由感染誘發(fā)產(chǎn)生的自身免疫性疾病。感染可以引起血管內(nèi)皮細胞功能紊亂，誘發(fā)LDL-C氧化修飾，激發(fā)炎癥反應，這些均是大動脈粥樣硬化形成或誘發(fā)的機制。另有研究顯示，急慢性感染、自身免疫性疾病等也和LA發(fā)生有關。但尚未得到大樣本證實。

綜上所述，LA與大動脈粥樣硬化在危險因素上存在諸多相似性，其中部分已被證實，部分尚需進一步加以論證。基于LA與大動脈粥樣硬化在病因?qū)W存在著重疊性的特點，對于臨床醫(yī)學工作者來說，需要提高對兩種疾病之間關聯(lián)性的警惕，如嚴重的LA患者在關注高血壓、糖尿病、血脂異常及高HCY血癥等可能改變的危險因素的同時，需進一步完善顱內(nèi)外大血管情況的評估，以便根據(jù)各自病因?qū)W特點，實施個體化的治療方案。對可干預的危險因素進行積極預防和控制，從而減少LA及大動脈粥樣硬化的發(fā)生甚至延緩其進展。