張衛(wèi)國

鄭州大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科　鄭州　450014

?

奧美沙坦聯(lián)合鈣通道阻滯劑或利尿藥在老年高血壓患者中的安全性和耐受性

張衛(wèi)國

鄭州大學第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科鄭州450014

【摘要】目的通過對比血管緊張素受體拮抗劑(奧美沙坦)聯(lián)合二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)或利尿藥在老年高危高血壓患者心血管疾病的發(fā)病率和病死率，分析其安全性和耐受性。方法選擇年齡65～84歲的高危高血壓患者，隨機接受奧美沙坦聯(lián)合CCB(氨氯地平)或小劑量利尿藥，且治療至少3 a，主要終點事件是致命性和非致命性心血管事件的發(fā)生，而不良事件和患者停止治療作為次要終點。結果5 529例患者隨機分為2組。2種組合方案都取得類似減少心血管疾病的發(fā)病率和病死率。但奧美沙坦+CCB組與奧美沙坦+利尿藥組相對不良事件和停止治療較低，且奧美沙坦+利尿藥組血清尿酸和肌酐水平明顯高于奧美沙坦+CCB組。結論奧美沙坦+CCB組在不良事件及停止治療的發(fā)生率明顯優(yōu)于奧美沙坦+利尿藥組。

【關鍵詞】高血壓；老年；奧美沙坦；不良事件；聯(lián)合治療

高血壓是一個重要的公共健康問題，與心血管疾病的發(fā)病率和病死率密切相關。越來越多的證據(jù)表明，在有效的、嚴格高血壓治療下，控制血壓(BP)可大大降低心血管疾病的發(fā)生率[1-2]。為實現(xiàn)嚴格的血壓控制，通常要采取多種不同類別的抗高血壓藥物應用。然而，目前還不清楚哪個組合更有利用于預防心血管疾病。最近的臨床實踐中，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯(lián)合鈣通道阻滯劑(CCB)或ARB聯(lián)合利尿藥已廣泛用于治療高血壓[3]。但仍不清楚哪種組合更有利于預防心血管疾病，更不清楚安全性和耐受性方面哪個更優(yōu)。本文所研究的奧美沙坦聯(lián)合CCB或利尿藥的應用在老年高血壓患者是一項隨機、開放、盲終點的研究，以確定哪個組合是在治療高血壓方面更優(yōu)，ARB聯(lián)合CCB和ARB聯(lián)合利尿藥和主要結果表明，在2組之間心血管疾病發(fā)病率和病死率的主要終點無明顯差異；但在奧美沙坦聯(lián)合CCB或利尿藥的安全性和耐受性數(shù)據(jù)表明，奧美沙坦酯+CCB可能比奧美沙坦+利尿藥更優(yōu)，本文將就安全性和耐受性的研究結果進行詳細表述。

1資料與方法

1．1一般資料本研究的基本原理、設計、管理已有先例[4-5]，高血壓患者的年齡均在65～84歲，心血管疾病和病史或心血管危險因素，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg已接受抗高血壓治療或收縮壓≥160 mmHg和(或)舒張壓≥100 mmHg未經(jīng)接受抗高血壓治療，隨機接受奧美沙坦聯(lián)合CCB(氨氯地平、硝苯地平)或低劑量的利尿藥(吲達帕胺或其他噻嗪類)至少3 a，目標血壓為<140/90 mmHg。主要的終點是致死性和非致死性心血管事件，包括猝死、致死性和非致死性卒中(包含短暫性腦缺血發(fā)作)、致死性和非致死性腎臟事件。次要終點事件：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中(所有因這些死亡)的復合終點事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，但不包括短暫性腦缺血發(fā)作)，新發(fā)糖尿病，特定事件(猝死、腦血管事件、心臟事件和腎事件)，新發(fā)的房顫，藥物不良反應和終止治療的發(fā)生率。不良事件被定為藥物相關或非藥物相關、嚴重或不嚴重的事件，并在整個研究中監(jiān)測。所有的心血管事件和不良事件由參與研究的所有成員共同判定。

1．2方法共5 846例患者入選研究，270例被排除，47例拒絕參與研究，余5 529例隨機分為奧美沙坦加CCB治療(奧美沙坦加CCB組、A組)或奧美沙坦+利尿藥(奧美沙坦+利尿組、B組)。A組、B組分別有57、80例失訪，5 329例(96%)完成了隨訪，平均隨訪3.4 a，平均年齡75.6歲，51.2%的受試者為男性。兩治療組基線特征無顯著差異。約22%的患者有心血管疾病史，包括腦卒中(15.3%)和缺血性心臟疾病(11.0%)。

間比較采用t檢驗，多組均數(shù)間的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，時間連續(xù)曲線采用Kaplan-Meier方法分析，分層對數(shù)采用秩檢驗法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義

2結果

奧美沙坦+CCB組顯示的所有不良事件、嚴重不良事件、藥物相關的嚴重不良事件和停藥的發(fā)生率較奧美沙坦+利尿藥組低(見圖1)。此外，奧美沙坦加CCB組比奧美沙坦加利尿藥組的停藥率低(20.7% vs 32.4%，P<0.001)。

注：AE：不良事件；SAE：嚴重不良事件圖1　2組不良事件、嚴重不良事件、停藥率對比

奧美沙坦+利尿藥組較奧美沙坦+CCB組持續(xù)使用率低(P<0.001)。見圖2。奧美沙坦聯(lián)合CCB組骨折的發(fā)生率(排名第4的不良事件)明顯高于奧美沙坦+利尿奧美劑組。見表1。

圖2　2組藥物持續(xù)治療時間

不良事件嚴重不良事件藥物相關的不良事件奧美沙坦+CCB組(n=2856)奧美沙坦+利尿藥組(n=2673)P值奧美沙坦+CCB組(n=2856)奧美沙坦+利尿藥組(n=2637)P值惡性腫瘤70(2.5)80(3.0)0.18胃腸道不適30(1.0)27(1.0)0.771(0.04)1(0.04)1.0感染22(0.8)29(1.1)0.76骨折26(0.9)11(0.4)0.03心律失常18(0.6)22(0.8)0.832(0.08)2(0.08)1.0死亡(除猝死)11(0.4)12(0.4)0.69糖代謝異常9(0.3)11(0.4)1.0骨關節(jié)損傷11(0.4)12(0.4)0.50暈厥8(0.3)11(0.4)0.64腎功能不全10(0.4)8(0.3)0.351(0.04)6(0.24)0.28呼吸障礙10(0.4)7(0.3)0.18其他61(0.02)88(3.2)0.0087(0.28)16(0.64)0.024合計286(10)253(12)0.04611(0.44)25(1.0)0.029

實驗數(shù)據(jù)表明，奧美沙坦+利尿奧美劑組血清尿素和肌酐水平的變化較奧美沙坦聯(lián)合CCB組變化更為顯著(均P<0.001)。最有意義的是，奧美沙坦+利尿藥組與奧美沙坦聯(lián)合CCB組相比有更多的患者有高尿酸血癥(177/2 673和69/2 856，P<0.001)，但無痛風急性發(fā)作。盡管血清鉀水平在2組并無顯著變化，但與奧美沙坦聯(lián)合CCB組相比，奧美沙坦+利尿藥組血清鈉水平明顯降低。見表2。

表2　2組生化指標比較

與奧美沙坦聯(lián)合CCB組相比，奧美沙坦+利尿藥組在整個研究期間腎小球濾過率顯著減小(P<0.001)。見圖3。

圖3　整個研究過程中EGFR的變化

3討論

在總的停藥率、不良事件發(fā)生率、藥物不良反應和因藥物不良反應而停藥率方面，奧美沙坦聯(lián)合CCB低于沙坦+利尿奧美劑組。相比之下，奧美沙坦+CCB組停藥率明顯較奧美沙坦+利尿藥組低(P<0.001)。已有CCB和利尿類藥物，對亞洲人群的高血壓的治療效果雙盲試驗中顯示，CCB組204例患者中的6例和利尿類藥物組210例患者中的9例因不良事件的發(fā)生而停止藥物治療[6]。

奧美沙坦+利尿藥組與奧美沙坦+CCB組相比，生化檢查示尿素升高、肌酐升高、血清鈉減低；但奧美沙坦+CCB組比奧美沙坦+利尿藥組相比骨折的不良事件要高。奧美沙坦+利尿藥組骨折發(fā)生率低，可能與噻嗪類利尿藥能降低尿鈣和對骨代謝的影響有關，即使給予低劑量利尿藥治療，血清尿酸升高也無法避免，在聯(lián)合治療研究與氫氯噻嗪(12.5 mg)和ARB(氯沙坦)8周后，盡管氯沙坦有促尿酸排泄作用，但血尿酸水平仍明顯升高[7-9]。因此，用噻嗪類利尿藥與任何類型的ARB聯(lián)合不能避免尿酸增加。且研究表明，血尿酸水平是心血管事件的預測因子[10]。腎小球濾過率的顯著減少，可能有兩方面原因：(1)使用奧美沙坦；(2)應用利尿藥早期使有效循環(huán)血量減少。噻嗪類利尿藥的使用劑量和血清鉀、血糖、尿酸的變化密切相關[6]，但奧美沙坦聯(lián)合CCB組與奧美沙坦+利尿藥相比在低鉀血癥發(fā)生率無顯著差異。奧美沙坦聯(lián)合小劑量噻嗪類利尿藥并不增加新發(fā)糖尿病的風險，從噻嗪類利尿藥聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)或ARB進行降壓治療在臨床上廣泛使用來看，新發(fā)糖尿病的風險與β受體阻滯劑或其他降壓藥物相比還低。

4參考文獻

[1]Collins R，Peto R，MacMahon S，et al. Blood pressure，stroke，and coronary heart disease. Part 2，Short-term reductions in blood pressure： overview of randomized drug trials in their epidemiological context[J]．Lancet，1990，335(8 693)：827-838．

[2]ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic： The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)[J]．JAMA，2002，288(23)：2 981-2 997．

[3]Agarwal R，Weir MR. Blood pressure response with fixed-dose combination therapy： comparing hydrochlorothiazide with amlodipine through individual-level meta-analysis[J]．J Hypertens，2013，31(8)：1 692-1 701．

[4]Ogihara T，Saruta T，Rakugi H，et al. Combinations of olmesartan and a calcium channel blocker or a diuretic in elderly hypertensive patients： a randomized，controlled trial [J]．J Hypertens，2014，32(10)：2 054-2 063．

[5]Ogihara T，Saruta T，Rakugi H，et al. Rationale，study design and implementation of the COLM study： the combination of olmesartan and calcium channel blocker or diuretic in highrisk elderly hypertensive patients[J]．Hypertens Res，2009，32(2)：163-167．

[6]National Intervention Cooperative Study in Elderly Hypertensives Study Group. Randomized double-blind comparison of a calcium antagonist and a diuretic in elderly hypertensives[J]．Hypertension，1999，34(5)：1 129-1 133．

[7]Nakashima M，Uematsu T，Kosuge K，et al. Pilot study of the uricosuric effect of DuP-753，a new angiotensin II receptor antagonist，in healthy subjects[J]．Eur J Clin Pharmacol，1992，42(3)：333-335．

[8]Soffer BA，Wright JT，Pratt JH，et al. Effects of losartan on a background of hydrochlorothiazide in patients with hypertension[J]．Hypertension，1995，26(1)：112-117．

[9]Saruta T，Ogihara T，Matsuoka H，et al. Antihypertensive efficacy and safety of fixed-dose combination therapy with losartan plus hydrochlorothiazide in Japanese patients with essential hypertension[J]．Hypertens Res，2007，30(8)：729-739．

[10]路丕能，胡大一.冠心病與血尿酸的關系[J]．中華內(nèi)科雜志，2002，41(8)：526-529．

(收稿2015-06-23)

【中圖分類號】R544.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)15-0026-03