李柏麗　黃文琪　許金超

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慢性乙型肝炎患者肝組織病理特征及其相關(guān)因素分析

李柏麗黃文琪許金超

361003安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍174臨床學(xué)院(李柏麗)； 安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍174臨床學(xué)院解放軍第174醫(yī)院廈門大學(xué)附屬成功醫(yī)院感染科(黃文琪，許金超)

【摘要】目的探討慢性乙型肝炎患者肝臟組織病理特征，篩選與顯著性組織學(xué)損傷相關(guān)的常規(guī)臨床生化指標(biāo)。方法分析221例慢性乙型肝炎患者在不同ALT水平的病理特征。進(jìn)一步分析組織學(xué)變化與常規(guī)臨床生化指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果(1)CHB患者221例，不同ALT水平的顯著性炎癥發(fā)生率為ALT ≤1 ULN 組 18.6% (8/43)、ALT 1～2×ULN 組40.26% (31/77)、ALT>2×ULN組81.19%(82/101)；而顯著性纖維化發(fā)生率為ALT≤1 ULN組 20.93% (9/43)、ALT 1～2×ULN組37.66%(29/77)、ALT>2×ULN組 62.38% (63/101)。ALT>2×ULN組患者顯著性肝臟炎癥和肝纖維化發(fā)生率均較ALT≤1 ULN組和ALT 1～2×ULN組的顯著增高(P均≤0.001)；(2)單因素及多因素分析ALT、AST、Alb與顯著性肝臟炎癥相關(guān)，ALT、AST預(yù)測(cè)顯著性肝臟炎癥ROC曲線下面積為(0.829～0.854±0.03)；而AST、GGT、AKP和PLT與顯著性肝纖維化相關(guān)。APAG(AST、PLT、AKP、GGT)模型及APRI指數(shù)預(yù)測(cè)顯著性肝纖維化ROC曲線下面積為(0.835～0.874±0.03)。結(jié)論1. ALT正常或ALT輕度升高的慢性乙型肝炎患者中肝組織顯著性改變較常見(jiàn)。2. APAG(APAG=0.034×AST-0.02×PLT+0.02×AKP-0.016×GGT)是預(yù)測(cè)HBV相關(guān)性肝纖維化的標(biāo)志物。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；肝組織病理；生化指標(biāo)；受試者工作特征曲線

HBV感染是全球面臨的嚴(yán)重社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。肝顯著性組織病理?yè)p傷、ALT水平及HBeAg狀態(tài)、HBV DNA水平在CHB患者的治療決策中起關(guān)鍵作用[1]，肝活檢是診斷肝臟炎癥和纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但費(fèi)用昂貴，存在抽樣誤差，且為有創(chuàng)檢查等缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受到限制。ALT水平則不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝臟組織病理改變，因此要結(jié)合其他指標(biāo)對(duì)慢性肝病進(jìn)展評(píng)估和監(jiān)測(cè)?，F(xiàn)通過(guò)探討221例CHB患者血清生化指標(biāo)與肝組織病理?yè)p傷的相關(guān)性，為CHB患者肝臟組織學(xué)無(wú)創(chuàng)性診斷提供依據(jù)，為早期發(fā)現(xiàn)肝病進(jìn)展提供線索。

資料和方法

一、病例選擇

選擇2010年8月至2015年8月安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍174臨床學(xué)院中國(guó)人民解放軍第174醫(yī)院感染科住院行肝組織活檢的CHB患者為研究對(duì)象，患者進(jìn)行肝活檢指征為：(1)無(wú)肝穿禁忌證；(2)患者主動(dòng)、自愿接受肝活檢進(jìn)行篩查，并簽署經(jīng)皮肝臟穿刺術(shù)肝活檢書面知情同意書?；颊呷脒x研究標(biāo)準(zhǔn):(1)HBsAg陽(yáng)性持續(xù)大于等于6個(gè)月。(2)肝組織長(zhǎng)度在1.0 cm以上或鏡下3個(gè)匯管區(qū)以上[2]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒等嗜肝病毒或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；(2)合并酒精性肝病及非酒精性脂肪肝、糖尿病、藥物性肝損害、自身免疫性肝病及肝外腫瘤；(3)合并遺傳代謝性肝病、其他原因?qū)е碌母吣懠t素血癥及膽汁淤積性肝?。?4)失代償期肝硬化、HCC；(5)既往有核苷(酸)類似物或干擾素抗病毒治療史的患者。

二、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

HBV血清標(biāo)志物檢測(cè)采用深圳Mindray CL-2000i 儀及酶聯(lián)免疫吸附劑(廈門新創(chuàng)公司試劑)ELISA方法檢測(cè)HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBsAb、HBcAb。 HBV DNA檢測(cè)采用美國(guó) ABI Prims 7000熒光定量PCR儀，熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)PCR方法測(cè)定HBV DNA(廈門安普利生物工程公司試劑)。肝功能(Alb、AKP、AST、ALT、GGT 、TBil)檢測(cè)采用日本東芝TBA2000FR全自動(dòng)生化分析儀及其相應(yīng)配套試劑(北京萊幫生物技術(shù)有限公司試劑)。ALT、AST的ULN男、女均為40 IU/L。采用深圳Mindray-6900血球分析儀及配套試劑檢測(cè)PLT。

三、肝組織病理學(xué)檢查

經(jīng)超聲定位確定穿刺部位及進(jìn)針深度，用16G穿剌針獲取肝組織長(zhǎng)度為1.0 cm～2.0 cm,置于10%福爾馬林液固定，連續(xù)病理切片，蘇木精伊紅(HE)染色、纖維染色明確肝組織炎癥、纖維化程度,由本院病理科兩名資深醫(yī)師閱片。肝臟組織病理學(xué)診斷依據(jù)為《病毒性肝炎防治方案》，將炎癥活動(dòng)度及纖維化程度分為G1～4 級(jí)和S1～4 期[2]。根據(jù)抗病毒治療的病理指征顯著性組織學(xué)異常為肝臟炎癥≥G2或纖維化≥S2[1]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 13.0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法。相關(guān)分析采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。HBV DNA轉(zhuǎn)換成對(duì)數(shù)定量資料。應(yīng)用非條件Logistic回歸分析各參數(shù)與顯著性肝組織學(xué)異常的關(guān)系。用受試者工作特征曲線評(píng)估血清生化指標(biāo)對(duì)顯著性炎癥、纖維化的診斷價(jià)值。以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，取雙側(cè)檢驗(yàn)。

結(jié)果

一、一般資料

2010.8～2015.8安徽醫(yī)科大學(xué)解放軍174臨床學(xué)院中國(guó)人民解放軍第174醫(yī)院感染科住院行肝活檢的ALT正?；蛏仙?21例符合入選標(biāo)準(zhǔn)CHB患者，年齡范圍17～60歲，男性168例(76.02%)，女性53例(23.98%)，顯著性炎癥(≥G2)54.75%(121/221)，顯著性纖維化(≥S2)45.7%(101/221)。HBeAg陽(yáng)性組患者128例，HBeAg陰性組患者93例。HBeAg陽(yáng)性組平均年齡(30.3±7.75)歲，年齡范圍(17～54歲)，HBeAg陰性組平均年齡(36.76±8.67)歲，年齡范圍(19～60歲)。

二、根據(jù)不同ALT水平分組，顯著性肝組織學(xué)改變的比較

不同ALT水平顯著性炎癥發(fā)生率為ALT≤1 ULN組18.6% (8/43)、ALT 1～2×ULN組40.26%(31/77)、ALT>2×ULN組81.19%(82/101)。不同ALT水平顯著性纖維化發(fā)生率為ALT≤1 ULN組 20.93% (9/43)、ALT 1～2×ULN組37.66%(29/77)、ALT>2×ULN組 62.38% (63/101)。ALT>2×ULN組患者顯著性肝臟炎癥和肝纖維化發(fā)生率均較ALT≤1 ULN組和ALT 1～2×ULN組的顯著增高(P均≤0.001)。

三、患者年齡、性別及生化指標(biāo)與炎癥分級(jí) 、肝纖維化分期的關(guān)系

(一)HBeAg陽(yáng)性患者性別在炎癥不同分級(jí)G0～1、G2、G3～4組間及纖維化分期S0～1、S2、S3～4組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡、PLT、HBV DNA、TBiL與炎癥分級(jí)無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)。ALT、AST、GGT、AKP與炎癥分級(jí)呈正相關(guān)，而Alb與炎癥分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，見(jiàn)表1。TBiL與纖維化分期無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)；而年齡、ALT、AST、GGT、AKP與纖維化分期呈正相關(guān)，PLT、Alb、HBV DNA與纖維化分期呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

(二)HBeAg陰性患者性別在炎癥不同分級(jí)G0～1、G2、G3～4組間及纖維化分期S0～1、S2、S3～4組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡、PLT與炎癥分級(jí)G0～1、G2、G3～4無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)。ALT、AST、GGT、AKP、TBil、HBV DNA與炎癥分級(jí)呈正相關(guān)、Alb與炎癥分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，見(jiàn)表3。年齡、TBiL、HBV DNA與纖維化分期S0～1、S2、S3～4無(wú)明顯相關(guān)性(P均>0.05)；而ALT、AST、GGT、AKP與纖維化分期呈正相關(guān)，PLT、Alb與纖維化分期呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，見(jiàn)表4。

三、CHB患者肝組織顯著性損傷與臨床生化指標(biāo)Logistic 回歸分析

分別以(S0～1=0，S2～4=1)，(G0～1=0，G2～4=1)為因變量，性別、年齡、ALT、AST、PLT、Alb、TBiL、GGT、AKP、HBV DNA、HBeAg狀態(tài)(HBeAg陽(yáng)性=1，HBeAg陰性=0)等因素為自變量，共有184例(83.25%)數(shù)據(jù)完整[G2 101例(54.89%)，≥S2 84例(45.65%)]進(jìn)入Forward多因素非條件 Logistic 回歸分析。結(jié)果表明ALT、AST、Alb與顯著性炎癥相關(guān)，AST、PLT、GGT、AKP與顯著性纖維化相關(guān)，見(jiàn)表5。

表1　HBeAg陽(yáng)性患者肝臟炎癥分級(jí)與不同生化指標(biāo)間的關(guān)系

表2　HBeAg陽(yáng)性患者肝臟纖維化分期與不同生化指標(biāo)間的關(guān)系

表3　HBeAg陰性患者肝臟炎癥分級(jí)與不同生化指標(biāo)間的關(guān)系

表4　HBeAg陰性患者肝臟纖維化分期與不同生化指標(biāo)間的關(guān)系

表5　多因素回歸分析CHB患者顯著性組織學(xué)異常與不同生化指標(biāo)間的關(guān)系

四、顯著性肝臟炎癥的診斷

221例患者ALT、AST對(duì)顯著性炎癥的診斷(P<0.001)，95%CI分別為(0.776～0.811)、(0.805～0.904)，受試者工作特征曲線下面積(AUROC)分別為0.829、0.854，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)圖1。AST的Cut-off值為42.5 U/L，靈敏度、特異度分別為74.4%、86%。ALT的Cut-off值為66.5 IU/L，靈敏度、特異度分別65.5%，79.3%。

圖1　ALT、AST對(duì)CHB患者肝顯著性炎癥的診斷

五、顯著性肝纖維化的診斷

由上述多元回歸分析結(jié)果可得到顯著性肝纖維化發(fā)生概率P與其獨(dú)立危險(xiǎn)因素的關(guān)系。Ln[P/(1-P)]=0.034×AST+0.016×GGT+0.020×AKP-0.020×PLT。APAG=0.034×AST+0.016×GGT+0.020×AKP-0.020×PLT。Wai等[3]研究表明APRI=(AST/ULN)×100/PLT對(duì)慢性丙型肝炎患者顯著性肝纖維化有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)184例數(shù)據(jù)均完整的患者，進(jìn)行APAG、APRI與肝纖維化分期相關(guān)分析，結(jié)果表明，兩者與肝纖維化分期均密切相關(guān)性，其秩相關(guān)系數(shù)分別為0.678、0.645(均有P<0.001)，見(jiàn)圖2，3。APAG、APRI對(duì)顯著性纖維化(≥S2 84例45.65%)的診斷(均有P<0.001)，ROC曲線下面積分別為(0.874±0.03對(duì)0.838±0.03，P>0.05)，兩者差差無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4；兩者95%的置信區(qū)間分別為(0.818～0.929)、(0.780～0.895)。APAG指靈敏的cut-off值為0.38，靈敏度和特異度分別為72.6%、94%。APRI指靈敏的cut-off值為0.617，靈敏度特異度分別為73.8%、79%。

圖2　APAG與肝纖維化分期的相關(guān)性

圖3　APRI與肝纖維化分期的相關(guān)性

圖4　APAG、APRI對(duì)CHB患者顯著性肝纖維化的診斷

討論

HBV感染嚴(yán)重危害人類健康。肝臟病理檢查是明確病因，判斷肝臟炎癥活動(dòng)度及纖維化程度及藥物治療效果評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究納入221例初治的CHB患者，全部進(jìn)行肝活檢，在ALT>2×ULN組患者顯著性肝臟炎癥和肝纖維化發(fā)生率均較ALT≤1 ULN組和ALT 1～2×ULN組的顯著增高(P均≤0.001)。但ALT在1～2×ULN 及ALT≤1 ULN的CHB患者中肝臟顯著性組織學(xué)改變?nèi)暂^常見(jiàn)。本結(jié)果與大量研究結(jié)果相似[4-6]。南方醫(yī)院一項(xiàng)回顧性研究納入675例肝活檢的ALT持續(xù)正常(PNALT)或升高的CHB患者，所有患者未經(jīng)抗病毒治療，不同ALT水平組顯著性肝纖維化發(fā)生率分別為：PNALT 組為 49.4% (42/85)、ALT 1～2×ULN 組為 69.8% (88/126)[4]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，納入830例ALT≤40 U/L亞洲、漢族的CHB患者，其中顯著性肝纖維化發(fā)生率20.7%[5]。一項(xiàng)納入ALT≤5×ULN共431例未抗病毒治療的慢性HBV感染者，171例ALT≤40 U/L患者中顯著性肝臟炎癥及肝纖維化發(fā)生率分別為29.24%、45.52%；172例ALT 1～2×ULN患者中顯著性肝臟炎癥及肝纖維化發(fā)生率分別為35.47%、49.42%[6]。因此橫斷面單獨(dú)ALT水平并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝組織損傷，應(yīng)結(jié)合多項(xiàng)生化指標(biāo)并密切隨訪，必要時(shí)肝活檢。

然而肝活檢為有創(chuàng)性、重復(fù)檢查依從性更低，且因肝組織標(biāo)本取樣誤差及標(biāo)本較小而導(dǎo)致肝纖維化分期不準(zhǔn)確、易漏診，因此應(yīng)用受到限制。許多學(xué)者致力于無(wú)創(chuàng)診斷肝臟組織病理?yè)p傷的研究，特別是對(duì)肝纖維化的研究。

本研究表明，在單因素相關(guān)分析(在HBeAg陰、陽(yáng)性狀態(tài)下)及多因素分析ALT、AST、Alb均與肝顯著性肝臟炎癥相關(guān)，ALT、AST診斷CHB患者顯著性肝臟炎癥的ROC曲線下面積為0.829、0.854，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此ALT、AST與肝顯著性炎癥相關(guān)，這與以往的研究一致[7-8]。HBV DNA與肝組織病理的關(guān)系有不同結(jié)果[5-7]，本研究多因素分析HBV DNA與CHB患者肝組織病理無(wú)明顯相關(guān)性。但單因素相關(guān)分析表明HBeAg陰性患者HBV DNA與顯著性肝臟炎癥呈正相關(guān)，而在HBeAg陽(yáng)性患者中兩者無(wú)明顯相關(guān)；HBeAg陰性患者HBV DNA與顯著性肝纖維化無(wú)明顯相關(guān)，而在HBeAg陽(yáng)性患者中兩者呈負(fù)相關(guān)。

目前無(wú)創(chuàng)診斷的血清生化指標(biāo)診斷顯著性肝纖維化的ROC曲線下面積、(敏感度、特異度)分別為關(guān)于丙型肝炎FibroTest[9]0.87(75%，85%)；Forns index[10]0.81；Fibrospectll[11]0.83(77%、73%)；ELF[12]0.78(85%，51%)；Hepascore[13]0.82(63%、89%)；Fibrometer[14]0.89(80%、84%)；Lok index[15]0.81；Virahep c model[16]0.83 ；Fibroindex[17]0.83；FIB-4[18](進(jìn)展性纖維化F3～4)0.85。乙型肝炎顯著性肝纖維化的標(biāo)志物Hui score[7]0.79；Zeng score[19](HBeAg陽(yáng)性CHB) 0.77。TE是基于瞬時(shí)彈性成像物理學(xué)來(lái)評(píng)價(jià)肝纖維化，肝臟硬度值測(cè)量LSM(2.8～7.4) kPa為我國(guó)無(wú)明顯肝病人群的正常值范圍，LSM對(duì)肝纖維化及肝硬化有較好的診斷價(jià)值[20]。本研究經(jīng)單因素相關(guān)分析(在HBeAg陰、陽(yáng)性狀態(tài)下)及多因素分析表明AST、GGT、AKP、PLT與CHB患者顯著性肝纖維化相關(guān)，與Wai等[3]研究一致，該研究表明AST、PLT、AKP是顯著性肝纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，APRI指數(shù)診斷丙型肝炎顯著性纖維化ROC曲線下面積為0.8，Cut-off值為0.5時(shí)，靈敏度和特異度分別為91%、47%，Cut-off值為1.5時(shí)，靈敏度和特異度分別為41%、95%。本研究顯示，APRI指數(shù)ROC曲線下面積均為0.838，APRI cut-off值為0.617，靈敏度、特異度分別為73.8%、79%。APRI評(píng)估慢性乙型肝炎患者顯著性肝纖維化也有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，與以往研究一致[6]。AST、GGT、AKP、PLT 4種血清生化指標(biāo)的APAG診斷顯著性肝纖維化ROC曲線下面積為0.874，APAG cut-off值為0.38，靈敏度、特異度分別為72.6%、94%，因此APAG對(duì)ALT正常和升高的CHB患者顯著性肝纖維化有較好的診斷價(jià)值。

本研究存在的不足之處：為前瞻回顧性、橫斷面、單中心研究，樣本中仍有少部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失(但缺失的部分?jǐn)?shù)據(jù)均<17%)，本研究結(jié)果因未設(shè)置模型驗(yàn)證組，需在臨床中進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，但本研究納入的患者均為篩查出肝組織病變的既往未經(jīng)抗病毒治療的初治患者，排除合并腫瘤、脂肪肝及糖尿病等患者，樣本量較大，結(jié)果可信，對(duì)ALT正?；蛏叩腃HB患者肝臟病理特征及肝臟顯著性炎癥及纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷有一定的參考價(jià)值。APAG、APRI指數(shù)等評(píng)估顯著性肝纖維化與轉(zhuǎn)氨酶密切相關(guān)，對(duì)急性肝炎以及ALT持續(xù)正常的年齡較大的患者容易出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性。對(duì)于ALT持續(xù)正常、年齡較大的患者有條件可結(jié)合TE肝臟硬度值測(cè)量，必要時(shí)肝活檢來(lái)評(píng)估肝纖維化及肝硬化。

綜上所述，ALT正常或輕度升高的慢性乙型肝炎患者肝組織學(xué)顯著性改變較常見(jiàn)。對(duì)于這些患者應(yīng)該綜合評(píng)估，縱向隨訪，必要時(shí)肝活檢，并個(gè)體化抗病毒治療。APAG是HBV相關(guān)性肝纖維化的無(wú)創(chuàng)標(biāo)志物。

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(本文編輯：易玲)

基金項(xiàng)目：軍區(qū)醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新課題面上項(xiàng)目(14MS084)

通信作者：黃文琪，Email:964583422@qq.com

(收稿日期：2016-04-07)