方皓　馮海然　楊正德

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

益生菌在輕微肝性腦病中的治療價(jià)值

方皓馮海然楊正德

261000山東濰坊解放軍第八九醫(yī)院消化內(nèi)科(方皓)；解放軍71375部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)(馮海然)

輕微肝性腦病(CHE)又稱隱匿性肝性腦病，是指肝硬化患者出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)和(或)神經(jīng)生理學(xué)異常，但無(wú)定向障礙及撲翼樣震顫的一種臨床綜合征[1]。因其臨床表現(xiàn)隱匿，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分患者因延誤治療可進(jìn)展為臨床型肝性腦病，及時(shí)治療可顯著改善其臨床進(jìn)程[2，3]。本研究對(duì)我院收治的肝硬化合并CHE患者采用常規(guī)保肝治療的同時(shí)，加用枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合治療，取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

資料和方法

一、一般資料

收集自2014年1月～2015年3月以來(lái)我院收治的肝硬化合并CHE患者，乙型肝炎肝硬化患者34例(89%)，酒精性肝硬化患者4例(11%)，按照入院順序隨機(jī)分為2組。美常安治療組共19例，其中男性14例，女性5例，年齡32-78歲，平均(54.6±8.2)；對(duì)照組19例，男性10例，女性9例，年齡36～69歲，平均(55.4±11.7)歲。Child-Pudg分級(jí)采用2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]，治療組：A級(jí)3人，B級(jí)10人，C級(jí)6人；對(duì)照組：A級(jí)2人，B級(jí)9人，C級(jí)8人。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；2.經(jīng)NCT-A檢查為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.有明確的定向障礙及撲翼樣震顫陽(yáng)性者；2.明確診斷為臨床型肝性腦病者；3.因聽(tīng)力及視力原因不能完成NCT-A、視覺(jué)誘發(fā)電位患者；4.依從性差者及其他可能影響本研究觀察者。共納入42例患者，其中4例因聽(tīng)力及視力原因不能完成視覺(jué)誘發(fā)電位試驗(yàn)而排除。

二、治療方法及療效評(píng)估

入科后兩組均以還原性谷胱甘肽1.8 g，靜脈滴注，1次/d、異甘草酸鎂200 mg靜脈滴注1次/d保肝治療，對(duì)于乙型肝炎肝硬化需抗病毒治療者，均以恩替卡韋 0.5 mg，口服1/d抗病毒治療，治療組加用枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊2粒，4次/d，療程4周。

評(píng)估指標(biāo)：用藥前1 d及用藥結(jié)束后1 d分別檢測(cè)血氨濃度，并行NCT-A、P100波潛伏期(VEP)的指標(biāo)變化。血氨參考值：18～72 μmol/L；NCT-A正常值均采用王吉耀等[5]研究結(jié)果；使用丹麥DAN TEC CAN-TATA 1500型肌電誘發(fā)電位儀，選用全視野模式刺激，使用棋盤(pán)格模式，15°視角，刺激重復(fù)頻率為1 Hz，VEP正常值采用何慶華等[6]的研究結(jié)果，結(jié)果見(jiàn)表1，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本實(shí)驗(yàn)中所有數(shù)據(jù)均采用 SPSS 13.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　治療前后患者血氨濃度、NCT-A、VEP結(jié)果

2組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)對(duì)比：經(jīng)美常安治療后三組指標(biāo)均較前明顯改善，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討論

CHE是一種以心理學(xué)改變和(或)神經(jīng)電生理檢查異常為特點(diǎn)的臨床綜合征，患者在一定程度上表現(xiàn)為認(rèn)知功能的障礙，如理解、反應(yīng)、操作等能力上的下降[7]。國(guó)外相關(guān)研究顯示30%～84%肝硬化患者并發(fā)了CHE，國(guó)內(nèi)報(bào)道的肝硬化患者中CHE的發(fā)病率為29.2%～57.1%。若不能及時(shí)治療，約40%的患者可進(jìn)展為臨床型肝性腦病，給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)巨大損失[8]。

目前國(guó)內(nèi)外大量研究表明CHE與HE有著相似的發(fā)病機(jī)制[9]，多認(rèn)為是機(jī)體代謝紊亂和體內(nèi)有毒物質(zhì)積聚共同作用所致。其病理生理基礎(chǔ)目前認(rèn)為是由于肝細(xì)胞功能衰竭，造成腸道產(chǎn)生的許多影響神經(jīng)活性的毒性物質(zhì)不能被清除，改變血腦屏障而引起大腦功能紊亂。目前經(jīng)典的學(xué)說(shuō)主要為氨中毒學(xué)說(shuō)[10]，大腦內(nèi)氨濃度的升高可以降低大腦血流量并干擾其能量代謝。大量研究表明，腸道微生物與肝性腦病的發(fā)生密切相關(guān)。Riordan等[11]研究發(fā)現(xiàn)人類腸道中氨主要是克雷伯桿菌及其變形桿菌等產(chǎn)氨細(xì)菌代謝而來(lái)，Pande等[12]研究認(rèn)為，慢性肝病患者可出現(xiàn)胃腸道局部免疫力下降、腸道微環(huán)境失衡、小腸絨毛破壞等使腸道菌群失調(diào)，發(fā)生SIBO(小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng))，從而使產(chǎn)氨細(xì)菌過(guò)度繁殖，誘發(fā)肝性腦病。Bass等[13]研究了121例肝硬化合并輕微肝性腦病的患者，他認(rèn)為SIBO是引起肝硬化患者血氨及內(nèi)毒素升高的危險(xiǎn)因素，而降低腸道pH不利于變形桿菌及克雷伯桿菌等產(chǎn)氨細(xì)菌的生存，可以降低腸道內(nèi)氨濃度，從而達(dá)到控制肝性腦病的目的。

枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊主要成分為腸道益生菌枯草桿菌和屎腸球菌，目前認(rèn)為它治療肝性腦病有以下幾個(gè)方面[14]：(1)它能夠與上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成天然屏障，抑制致病菌生長(zhǎng)；(2)其代謝產(chǎn)物降低腸內(nèi)pH值；(3)能促進(jìn)腸蠕動(dòng)，加快氨代謝。本文通過(guò)對(duì)美常安治療CHE的對(duì)照研究，證實(shí)在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用益生菌對(duì)降低血氨水平、改善智力心理測(cè)驗(yàn)結(jié)果、改善視覺(jué)誘發(fā)電位有顯著療效，并且與國(guó)內(nèi)外專家研究結(jié)果相符，提高了患者生活質(zhì)量，達(dá)到治療CHE的目的，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ]Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature,2011,474:307-317.

[ 2 ]翟慧勤，范紅，尋琳婷.輕微肝性腦病的研究進(jìn)展.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012,21，1158-1159.

[ 3 ]Dhiman RK，Saraswat VA，Sharma BK， et al.Minimal hepatic encephalopathy：consensus statement of a working part of the lndian National Association for Study of the Liver. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25:1029-1041.

[ 4 ]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟，2011,16：4-6.

[ 5 ]Wang JY, Zhang NP, Chi BR, et al. Prevalence of minimal hepatic encephalopathy and quality of life evaluations in hospitalized cirrhotic patients in China. World J Gastroenterol, 2013, 19:4984-4991.

[ 6 ]何慶華，彭承琳，吳寶明，王禾.基于視覺(jué)誘發(fā)電位的腦機(jī)接口實(shí)驗(yàn)研究.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2004，21：93-96.

[ 7 ]劉厚釬，石虹.肝性腦病發(fā)病機(jī)制的新進(jìn)展.現(xiàn)代消化及介入治療，2009, 14:92-94.

[ 8 ]石秀紅，王月，希爾娜依·阿不都黑力力，等.肝硬化患者輕微肝性腦病臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素分析.實(shí)用肝臟病雜志，2012,15：542.

[ 9 ]Dhiman RK, Cliawla YK. Minimal liepatic enceplialopatliy. Indian J Gastroentero1,2009,28:5-16.

[10]Shawcross DL, Shabbir SS, Taylor NJ, et al. Ammonia and the neutrophil in the pathogenesis of hepatic encephalopathy in cirrhosis. Hepatology,2010,51:1062-1069.

[11]Riordan SM, Williams R. Cut flora and hepatic encephalopathy in pabents with cirrhosis. N Engl Med, 2010,362:1140-1142.

[12]Pande C, Kumar A, Sarin SK. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease. Aliment Pharmacol Ther,2009, 29:1273-1281.

[13]Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic enceplialopatliy. N Engl Med，2010,362:1071-1081.

[14]肝性腦病診斷治療專家委員會(huì).肝性腦病診斷治療專家共識(shí).中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2009,3：449-473.

(本文編輯：茹素娟)

通信作者：楊正德，Email：zhdeyang@163.com

(收稿日期：2015-12-14)