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        老年乙肝及HBV相關(guān)肝硬化患者外周血Th17細胞水平與IL—17、α—SMA及肝功能的相關(guān)性研究

        2016-11-28 02:00:17伍建業(yè)楊苗苗錢賢峰
        中國現(xiàn)代醫(yī)生 2016年26期
        關(guān)鍵詞:乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎肝硬化

        伍建業(yè)+++楊苗苗+++錢賢峰

        [摘要] 目的 分析老年乙肝(CHB)和乙肝病毒(HBV)相關(guān)肝硬化患者外周血輔助性T細胞17(Th17)臨床意義,探討Th17對相關(guān)疾病的診斷價值。 方法 將我院收治的老年HBV感染者按病變類型分為CHB組及HBV相關(guān)性肝硬化組,另選80例老年健康體檢者納入正常組。比較各組Th17頻率、白細胞介素-17(IL-17)、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達與分布,探討Th17、IL-17、α-SMA表達的相關(guān)性。 結(jié)果 HBV相關(guān)肝硬化組Th17頻率、IL-17、IL-17 mRNA及α-SMA水平顯著高于CHB組,CHB組上述指標(biāo)顯著高于正常組(P<0.05)。CHB組ALT、HBV DNA載量顯著高于HBV相關(guān)性肝硬化組,而TBIL顯著低于后者,兩組ALT、TBIL均顯著高于正常組(P<0.05)。相關(guān)性分析表明,Th17頻率與IL-17、α-SMA呈正相關(guān)(P<0.05),與ALT、TBIL、HBV DNA載量無明顯相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論 老年肝病患者Th17頻率與肝臟炎癥程度變化密切關(guān)聯(lián),檢測Th17頻率有助于早期明確疾病嚴(yán)重程度,預(yù)測病情轉(zhuǎn)歸。

        [關(guān)鍵詞] 乙型肝炎病毒;慢性乙型肝炎;肝硬化;輔助性T細胞17;α-平滑肌肌動蛋白

        [中圖分類號] R512.62 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701(2016)26-0037-03

        乙型肝炎病毒(HBV)感染導(dǎo)致的慢性乙型肝炎(CHB)是我國常見病、高發(fā)病[1]。研究表明,輔助性T細胞17(Th17)可產(chǎn)生大量白細胞介素-17(IL-17),并參與肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展環(huán)節(jié)[2]。已有學(xué)者證實,Th17細胞頻率改變、Th17/調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)比例失衡與多種免疫性疾病的發(fā)病密切關(guān)聯(lián)[3]。作為以免疫病理為主要發(fā)病機制的疾病,CHB和HBV相關(guān)性肝硬化亦可能與Th17細胞頻率改變存在一定相關(guān)性。老年人群因其肝功能的自然衰減,其肝病轉(zhuǎn)歸對其生命健康有著至關(guān)重要的影響?;跒槔夏暌腋渭耙腋蜗嚓P(guān)疾病的臨床診治提供高效診斷依據(jù)的目的,本文選取我院收治的174例老年HBV感染者及同期80名老年健康體檢者,進行了對照研究,現(xiàn)報道如下。

        1資料與方法

        1.1 一般資料

        選擇我院2013年10月~2015年10月收治的174例老年HBV感染者,按照其病變類型分為CHB組(n=77)及HBV相關(guān)性肝硬化組(n=97),另選同期80健康體檢者納入正常組。CHB組男41例,女36例;年齡65~83歲,平均(69.26±12.37)歲;HBV相關(guān)肝硬化組男52例,女45例;年齡67~86歲,平均(68.83±9.26)歲;正常組男42例,女38例;年齡65~85歲,平均(66.94±10.31)歲。各組年齡、性別等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本臨床研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),受試者均知情同意且自愿參與。

        1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

        HBV感染者納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥65歲;②參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]確診CHB或HBV相關(guān)性肝硬化;③6個月內(nèi)無抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療史;④未合并其他肝炎病毒感染。健康體檢者納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥65歲;②無肝炎病史;③HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測陰性。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<65歲;②合并心、肝、腎等其他重要臟器嚴(yán)重病變;③合并HIV感染、惡性腫瘤患者。

        1.3方法

        (1)Th17細胞頻率:受試者空腹采靜脈血3 mL,使用Calibur流式細胞儀(美國BD公司)檢測CD4+、IFNγ-、IL17+、IL22-,即為Th17細胞頻率[5]。(2)IL-17:取離心血漿以酶免法檢測IL-17水平;取肝組織以實時熒光定量PCR檢測IL-17 mRNA。(3)α-SMA:取肝組織石蠟包埋標(biāo)本,以SP法依次切片—脫蠟—水化—修復(fù)—一抗、二抗溫育—顯色—復(fù)染—脫水—透明—封片,以PBS代替一抗為空白對照,胞漿呈棕黃色即可判定為陽性細胞[6],由Image 6.0軟件計算平均光密度(AOD)。(4)其他指標(biāo):使用C8000生化分析儀(美國雅培公司)檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)等指標(biāo),使用ABI7300型熒光定量PCR儀(美國ABI公司)檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA載量。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

        采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料以[n(%)]表示,行χ2檢驗;計量資料以(x±s)表示,行t檢驗;采用Pearson法或Spearman法分析Th17細胞頻率與ALT、TBIL等其他指標(biāo)的相關(guān)性;P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組Th17細胞頻率、IL-17表達水平、α-SMA表達水平比較

        HBV相關(guān)性肝硬化組Th17細胞頻率顯著高于CHB組,CHB組Th17細胞頻率顯著高于正常組(P<0.05)。以正常組肝組織IL-17 mRNA相對表達量為1.00,HBV相關(guān)性肝硬化組血漿IL-17、肝組織IL-17 mRNA表達顯著高于CHB組,CHB組上述指標(biāo)顯著高于正常組(P<0.05)。HBV相關(guān)肝硬化組肝組織α-SMA表達水平顯著高于CHB組,CHB組肝組織α-SMA表達水平顯著高于正常組(P<0.05)。見表1。

        2.2 各組受試者其他指標(biāo)比較

        CHB組ALT、HBV DNA載量顯著高于HBV相關(guān)肝硬化組,而TBIL顯著低于后者,兩組患者ALT、TBIL均顯著高于正常組(P<0.05)。見表2。

        2.3 Th17細胞頻率與各項指標(biāo)的相關(guān)性

        相關(guān)性分析示:Th17細胞頻率與IL-17、α-SMA呈正相關(guān)(P<0.05),與ALT、TBIL、HBV DNA載量無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表3。

        3 討論

        CHB的主要特征為肝臟慢性炎癥與繼發(fā)性纖維化,過往觀點認(rèn)為,CHB患者機體對HBV清除能力的不足是導(dǎo)致HBV感染慢性化的主要原因,其免疫機制與Th1和Th2免疫應(yīng)答失調(diào)有一定關(guān)聯(lián)[7]。最新研究表明,CHB患者外周血Th1細胞比例與健康人群無明顯差別,且與疾病嚴(yán)重程度亦無較大關(guān)聯(lián),提示HBV感染的慢性化過程并非僅受單一因素影響,可能存在其他免疫機制影響肝臟損傷進程[8]。

        作為一種具有促炎作用的CD4+T淋巴細胞亞群,Th17可促進IL-17等炎癥介質(zhì)分泌,近年來大量研究證實了Th17在自身免疫性疾病、腫瘤及感染性疾病發(fā)生與轉(zhuǎn)歸中扮演的重要角色[9]。本研究結(jié)果示:HBV相關(guān)性肝硬化組外周血Th17細胞頻率顯著高于CHB組,CHB組外周血Th17細胞頻率顯著高于正常組,說明隨著HBV感染者肝臟損傷程度的加劇,其Th17細胞頻率逐漸上升。與此同時,受試者IL-17、IL-17 mRNA變化呈現(xiàn)相同趨勢。IL-17是Th17分泌的最重要效應(yīng)因子,其受體在體內(nèi)有廣泛表達,IL-17可誘導(dǎo)IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、趨化因子表達增加,促進局部炎癥細胞浸潤與組織損傷[10]。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),外周血Th17細胞頻率與IL-17表達水平呈正相關(guān),表明Th17可通過促進IL-17表達,在肝臟損傷的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

        肝星狀細胞(HSC)激活是HBV相關(guān)肝硬化的主要病理特征,主要由長期進行性、彌漫性肝損害導(dǎo)致,這一過程的標(biāo)志為α-SMA高表達[11]。本次研究中隨著肝損傷的加重,肝組織α-SMA表達水平逐漸增高,印證了上述結(jié)論。同時,本研究提示外周血Th17細胞頻率與肝組織α-SMA表達亦呈正相關(guān),與鄭超等[12]研究結(jié)論一致,表明Th17細胞亦參與了α-SMA高表達改變過程,考慮與Th17細胞可能參與HSC激活有關(guān)[13]。

        有學(xué)者發(fā)現(xiàn),外周血Th17細胞頻率與血清ALT呈一定相關(guān)性[14],但本研究結(jié)果示,外周血Th17與ALT、TBIL、HBV DNA載量均無明顯相關(guān)性,與上述研究結(jié)論存在一定出入,考慮與本研究CHB患者多處于輕度階段,Th17細胞頻率與ALT等肝功能指標(biāo)變化的關(guān)聯(lián)性不夠明顯有關(guān)。此外,Hobbs等[15]指出,肝損傷部位Th17細胞聚集增多,且其聚集程度與炎癥狀態(tài)呈正相關(guān),其原因為HBV抗原誘導(dǎo)及細胞壞死后大量細胞因子激活Th17細胞并進一步促進免疫反應(yīng)。因此,針對Th17細胞的靶向調(diào)節(jié)有望為CHB及HBV相關(guān)性肝硬化的治療提供新的策略。

        綜上所述,隨著CHB及HBV相關(guān)性肝硬化患者肝損傷程度的加劇,其外周血Th17細胞頻率顯著上升,Th17細胞誘導(dǎo)的IL-17與α-SMA分泌可能是導(dǎo)致肝損傷發(fā)生、發(fā)展的主要原因,故定期檢測Th17細胞頻率有望早期判斷疾病嚴(yán)重程度,為患者病情的控制提供參考。

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        (收稿日期:2016-06-30)

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