朱索宇+韓國(guó)榮+蔣美琴

【摘要】 目的 觀察乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）與乙型肝炎（乙肝）疫苗聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶孕婦所產(chǎn)新生兒阻斷乙型肝炎病毒（HBV）母嬰傳播， 提高HBsAg攜帶孕婦所產(chǎn)新生兒免疫效果。方法 2011年僅常規(guī)接種乙肝疫苗治療的80例HBsAg陽(yáng)性孕婦所產(chǎn)新生兒為對(duì)照組， 2014年采用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫治療的80例HBsAg陽(yáng)性孕婦所產(chǎn)新生兒為研究組。研究組根據(jù)母親乙肝標(biāo)志物狀況分為HBsAg（+）、HBeAg（+）組（33例）和HBsAg（+）、HBeAg（-）組（47例）。研究組出生后4 h內(nèi)、2周肌內(nèi)注射HBIG， 0、1、6個(gè)月注射重組乙肝疫苗（酵母）。對(duì)照組于出生后0、1、6個(gè)月注射重組乙肝疫苗（酵母）， 未聯(lián)合HBIG。新生兒于7個(gè)月齡時(shí)采血進(jìn)行HBsAg、HBeAg測(cè)定。結(jié)果 研究組新生兒血清HBsAg陽(yáng)性率2.50%， 明顯低于對(duì)照組的18.75%（P<0.05）；研究組中HBsAg（+）、HBeAg（+）組的新生兒感染率顯著高于HBsAg（+）、HBeAg（-）組（P<0.05）。結(jié)論 HBsAg攜帶孕婦所產(chǎn)新生兒出生后給予HBIG、乙肝疫苗聯(lián)合免疫可明顯降低HBV母嬰傳播， 母親HBeAg（+）是造成母嬰阻斷失敗的主要原因。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎人免疫球蛋白；乙肝疫苗；乙型肝炎病毒；母嬰傳播

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.28.128

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)， 當(dāng)前全世界HBV感染者約20億， 其中3.5億為HBV慢性攜帶者[1]。然而， 40%～50%感染者是由于母嬰傳播造成的， 其中90%將發(fā)展成慢性感染， 在成年后易進(jìn)一步發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化， 甚至肝癌。母嬰傳播是HBV感染的重要途徑， 因此， 如何阻斷HBV母嬰傳播成為控制乙型肝炎流行的關(guān)鍵問(wèn)題。HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合應(yīng)用， 是目前阻斷HBsAg攜帶孕婦所產(chǎn)新生兒HBV母嬰傳播主要方法。為了解HBIG與乙肝疫苗阻斷母嬰HBV傳播的效果及影響因素， 本研究對(duì)本院2011、2014年收治的HBsAg陽(yáng)性孕婦所生新生兒的阻斷效果進(jìn)行回顧性分析， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集本院2011年僅常規(guī)接種乙肝疫苗治療的80例HBsAg陽(yáng)性孕婦所產(chǎn)新生兒為對(duì)照組， 2014年采用HBIG和乙肝疫苗聯(lián)合免疫治療的80例HBsAg陽(yáng)性孕婦所產(chǎn)新生兒為研究組。將研究組根據(jù)母親乙肝標(biāo)志物狀況分為HBsAg（+）、HBeAg（+）組（33例）和HBsAg（+）、HBeAg（-）組（47例）。對(duì)照組中孕婦HBsAg和HBeAg雙陽(yáng)性為32例。兩組孕婦一般資料比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 研究組出生后4 h內(nèi)、2周肌內(nèi)注射HBIG（四川遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)藥業(yè)股份有限公司） 100 IU， 并按國(guó)家的免疫規(guī)劃程序接種乙肝疫苗， 即0、1、6個(gè)月注射重組乙肝疫苗（酵母）10 μg。

對(duì)照組于出生后0、1、6個(gè)月注射重組乙肝疫苗（酵母， 北京天壇生物制品股份有限公司）10 μg， 未聯(lián)合HBIG。新生兒于7個(gè)月齡時(shí)采血， 應(yīng)用酶聯(lián)免疫法進(jìn)行HBsAg、HBeAg測(cè)定。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組HBsAg測(cè)定陽(yáng)性情況比較 研究組與對(duì)照組HBsAg陽(yáng)性率分別為2.50%（2/80）、18.75%（15/80）， 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2. 2 研究組母親HBeAg狀況與阻斷HBV母嬰傳播效果比較HBsAg（+）、HBeAg（+）組的新生兒感染率顯著高于HBsAg（+）、HBeAg（-）組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

HBV主要傳播途徑為血液傳播、母嬰傳播和性接觸傳播。其中母嬰傳播是我國(guó)HBV最主要的傳播途經(jīng)， 因此， 控制乙肝流行的重要環(huán)節(jié)是如何阻斷HBV母嬰傳播。新生兒的乙肝免疫包括預(yù)防產(chǎn)時(shí)傳播及產(chǎn)后傳播兩個(gè)階段。由于大部分HBV母嬰傳播發(fā)生在分娩過(guò)程中， 因?yàn)镠BV剛進(jìn)入新生兒體內(nèi)時(shí)， 尚未進(jìn)入新生兒肝細(xì)胞引起病毒復(fù)制， 可一過(guò)性出現(xiàn)乙肝病毒標(biāo)志物[2]。新生兒接種乙肝疫苗可產(chǎn)生抗體， 使機(jī)體獲得主動(dòng)性保護(hù)免疫， 是預(yù)防HBV感染的最有效措施。但單純注射乙肝疫苗， 其保護(hù)作用在半個(gè)月以后基本形成。而對(duì)于高危人群（HBsAg攜帶者孕婦所分娩新生兒）， 在人工主動(dòng)性保護(hù)免疫建立之前， 侵入體內(nèi)的HBV就可能在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制， 因此， 單純乙肝疫苗預(yù)防對(duì)于阻斷HBV母嬰傳播效果不十分理想。

HBIG是由高效價(jià)HBsAb的健康人血漿， 經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法純化， 并經(jīng)病毒去除和滅活處理制成的高價(jià)免疫球蛋白制劑。HBIG與相應(yīng)HBsAg專一結(jié)合， 注射2 h后可在血中檢測(cè)到HBsAb， 快速中和體內(nèi)的游離HBV， 起到被動(dòng)免疫作用， 分娩后的新生兒注射HBIG， 能進(jìn)一步中和新生兒體內(nèi)的HBV， 在注射乙肝疫苗后主動(dòng)免疫產(chǎn)生之前起到阻斷作用。因此， 采用HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合免疫是阻斷HBV母嬰傳播的有效措施， 能明顯提高母嬰傳播阻斷效果[3]。有研究指出， 聯(lián)合免疫對(duì)HBsAg陽(yáng)性而HBeAg陰性母親的新生兒保護(hù)率為98%～100%， 對(duì)HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性母親的新生兒保護(hù)率為85%～95%[4， 5]。如果不使用HBIG， 僅單獨(dú)應(yīng)用乙肝疫苗預(yù)防， 總體保護(hù)率為55%～85%[3]。慢性乙型肝炎防治指南[6]推薦：對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦所產(chǎn)新生兒， 注射HBIG的劑量應(yīng)≥100 IU。大部分醫(yī)院注射HBIG的劑量為100 IU， 可能與過(guò)度加強(qiáng)免疫治療削弱新生兒接種乙肝疫苗產(chǎn)生主動(dòng)免疫的效果有關(guān)， 且HBIG生產(chǎn)成本高， 加強(qiáng)免疫會(huì)增加醫(yī)療成本。從本次回顧性分析的結(jié)果來(lái)看， 研究組新生兒及時(shí)采取HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合免疫， 新生兒7月齡采血檢測(cè)血清HBsAg陽(yáng)性率3.75%明顯低于對(duì)照組的18.75%， 與上述研究結(jié)果相符。

HBeAg是一種分泌型核殼蛋白， 是乙肝病毒復(fù)制的間接指標(biāo)， 結(jié)合狀態(tài)下的HBeAg可經(jīng)過(guò)胎盤上IgG受體通過(guò)胎盤屏障從而進(jìn)入胎兒自身血液循環(huán)， 造成胎兒HBV慢性感染。而HBeAg陰性者則基本不會(huì)導(dǎo)致新生兒感染（P<0.01）。本研究結(jié)果與芮燕京等[7]、Jonas[8]研究結(jié)果相似。由于HBeAg陽(yáng)性與HBV DNA高載量具有直接相關(guān)性。張薇莉等[9]、趙雋等[10]研究表明HBV DNA是反映乙肝病毒復(fù)制和宿主傳染性的直接指標(biāo)。當(dāng)孕婦HBV DNA載量≥1.00×107 IU/ml時(shí)， 母嬰傳播的概率大幅上升， 而對(duì)于HBV DNA載量≤9.99×104 IU/ml的孕婦， 則母嬰阻斷成功率接近100%。孕婦HBV DNA載量可能是導(dǎo)致母嬰傳播、阻斷失敗的直接危險(xiǎn)因素。在其他研究中[11-13]， 孕晚期服用抗病毒藥物（核苷類似物）也是通過(guò)降低乙肝病毒載量從而提高母嬰阻斷效果。另一方面， 根據(jù)上述研究數(shù)據(jù)， 可以在孕晚期及分娩前預(yù)測(cè)母嬰傳播的概率， 從而緩解孕婦及家屬對(duì)新生兒HBV感染的恐懼心理。

本次研究組中的新生兒均為在充分告知母親及家屬后自愿選擇采用人工喂養(yǎng)， 該因素可能影響感染率。對(duì)于HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性孕婦所產(chǎn)新生兒行母乳喂養(yǎng)是否增加母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)仍存在很大爭(zhēng)議[14]。在母乳喂養(yǎng)過(guò)程中， 母親患有乳腺炎或乳頭皸裂時(shí)血液中的乙肝病毒可能混入乳汁， 如果新生兒同時(shí)存在口腔破潰等情況時(shí)， 則感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

有研究表明， 新生兒出生后注射HBIG及接種乙肝疫苗可成功阻斷90%以上的HBV母嬰傳播， 但仍有5%～10%兒童免疫失敗， 因垂直傳播而感染HBV[15]。宮內(nèi)感染是母嬰傳播的重要途徑之一， 主要發(fā)生在孕晚期。宮內(nèi)感染HBV的新生兒容易形成慢性HBV感染， 但其感染機(jī)制尚不完全清楚， 有待進(jìn)一步探究。

綜上所述， 建立完善的圍生期保健， 加強(qiáng)新生兒隨訪制度， 孕期對(duì)孕婦進(jìn)行乙肝二對(duì)半及肝功能檢查， 有條件者對(duì)感染HBV的孕婦進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)， 可在知情同意情況下于孕晚期服用抗病毒藥物（核苷類似物）治療， 并對(duì)HBsAg攜帶者孕婦所產(chǎn)新生兒盡早注射HBIG， 與乙肝疫苗聯(lián)合應(yīng)用， 對(duì)于阻斷HBV母嬰傳播、提高高危人群免疫有顯著效果。

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[收稿日期：2016-06-14]