于　靜　張　莉　冷吉燕　劉　佳

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林　長(zhǎng)春　130021)

血清胱抑素 C 與原發(fā)性高血壓患者左心室肥厚的相關(guān)性

于靜張莉冷吉燕劉佳

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林長(zhǎng)春130021)

〔摘要〕目的探討合并左心室肥厚(LVH)的原發(fā)性高血壓患者血清胱抑素(Cys)C水平的變化及其之間的相關(guān)性。方法收集該院住院的250例原發(fā)性高血壓患者，按照Cockcroft-Gault 公式計(jì)算篩選出肌酐清除率≥80 ml/min 的患者206例進(jìn)行CysC及其他生化指標(biāo)的測(cè)定；采用彩色多普勒超聲技術(shù)對(duì)所有入選對(duì)象進(jìn)行左室舒張末期內(nèi)徑、左室后壁厚度(LPWT)、室間隔厚度(IVST)的測(cè)量，并計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)；根據(jù)左心室質(zhì)量指數(shù)分為L(zhǎng)VH組(n=61)，非LVH組(n=145)，分別分析CysC水平在兩組中的變化，并進(jìn)一步分析其與高血壓患者左室質(zhì)量指數(shù)的關(guān)系。結(jié)果LVH 組CysC水平顯著高于非LVH 組(P<0.01)；當(dāng)兩組調(diào)整年齡、 體質(zhì)指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐(SCr)危險(xiǎn)因素后，經(jīng)多元回歸分析，CsyC與IVST，LPWT及LVMI仍呈正相關(guān)。結(jié)論CysC水平與原發(fā)性高血壓患者LVH有顯著相關(guān)性，可作為其預(yù)測(cè)指標(biāo)。

〔關(guān)鍵詞〕胱抑素C;高血壓;左心室肥厚

長(zhǎng)期的高血壓可引起左室肥厚(LVH)，是心臟疾病發(fā)病和死亡的最大危險(xiǎn)因素，增加并加重了心腦血管疾病的患病率和死亡率。胱抑素(Cys)C是反映早期腎臟損害的敏感指標(biāo)，其濃度的測(cè)定對(duì)心腦血管疾病的診斷非常有現(xiàn)實(shí)意義。本研究旨在探討合并LVH的原發(fā)性高血壓患者血清CysC水平的變化及其相關(guān)性。

1對(duì)象與方法

1.1資料收集2014年1月至2015年2月原發(fā)性高血壓患者250例，按照Cockcroft-Gault公式計(jì)算肌酐清除率，篩除<80 ml/min的患者后，最后入選患者206例，男116例，女90例，年齡40～88〔平均(61.4±12.3)〕歲。定義：左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)男性≥49.2 g/m2.7，女性≥46.7 g/m2.7。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)分為：LVH組(n=61)，非LVH組(n=145)。

1.2診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)高血壓的診斷依據(jù)2009年由ESH/ESC提出的高血壓指南診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓患者入選標(biāo)準(zhǔn):連續(xù)2 d非同日測(cè)3次血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：口服ACEI或ARB類降壓藥，Scr<80 ml/min，糖尿病，腫瘤性疾病，自身免疫性疾病，繼發(fā)性高血壓，合并感染，心臟瓣膜病，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，心衰、腦卒中及其他嚴(yán)重心腦血管缺血性疾病(心肌梗死、腦梗死后遺癥)，自身免疫性疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，肥胖，嚴(yán)重慢性病(如肝硬化、衰竭、甲亢、甲減)。收集所有入選者的檢查資料，如：心電圖、超聲心動(dòng)圖、頸動(dòng)脈彩超、X線片、血液常規(guī)及生化等，各組間性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3研究方法

1.3.1一般資料包括一般情況、個(gè)人史、家族史等，個(gè)人史包括高血壓、高血壓用藥史、高脂血癥、糖尿病、腫瘤性疾病、嚴(yán)重心腦血管疾病(包括心肌梗死、腦出血等)，以上疾病均以三級(jí)以上醫(yī)院診斷為準(zhǔn)，并測(cè)量患者的身高和體重。次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽取靜脈血，由我院檢驗(yàn)科專業(yè)人員測(cè)定體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖、血脂〔總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、肝功、腎功、CysC等。吸煙定義：每天至少吸1支，且連續(xù)吸煙1年或以上。

1.3.2肌酐清除率的計(jì)算根據(jù)測(cè)定的血肌酐(Scr)計(jì)算出肌酐清除率，用Cockcroft-Gault 公式:Ccr=〔(140-年齡)×體重(kg)〕/〔0.818×Scr(μmol/L)〕，Scr的單位是μmol/L，女性計(jì)算結(jié)果×0.85 。

1.3.3超聲心動(dòng)圖檢查固定1位專業(yè)醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行檢查，連續(xù)測(cè)2個(gè)心搏周期，記錄左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、 E/A 、 EF指標(biāo)，并計(jì)算 LVMI。按Derveux校正公式計(jì)算左心室重量(LVM):LVM=0.8×1.04〔(IVS+LVEDD+LVPW)3-LVEDD3〕+0.6 g，進(jìn)一步計(jì)算出LVMI=LVM/身高2.7〔1〕。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17．0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析及多元回歸分析。

2結(jié)果

2.1LVH組與非LVH組CysC比較LVH組CysC水平顯著高于非LVH組(P<0.01)，BMI水平也高于非LVH 組(P<0.05)。兩組年齡、性別、吸煙、 血尿素氮(BUN)、SCr、 血脂及Cor比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　兩組各指標(biāo)一般水平比較±s)

與非LVH組比較:1)P<0.05，2)P<0.01

2.2CysC與LVH的相關(guān)分析CysC與IVST(r=0.247,P<0.01)，VLPWT(r=0.216,P<0.01)及LVMI(r=0.347,P<0.01)呈顯著正相關(guān)。 當(dāng)調(diào)整年齡、性別、 BMI、 TC、 TG、 HDL-C、 LDL-C等危險(xiǎn)因素后，經(jīng)多元逐步回歸分析后CysC與IVST(β=0.167,P<0.01)、LPWT(β=0.187,P<0.05)、 LVMI(β=0.245,P<0.01)仍呈正相關(guān)。多元回歸分析表明CysC是高血壓LVH的一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)志物。

3討論

CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中最重要的成員之一。LVH是高血壓患者最常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是心臟對(duì)體液激素、內(nèi)分泌激活及血流動(dòng)力學(xué)改變等發(fā)生的病理性適應(yīng)。長(zhǎng)期慢性的高血壓最初主要是引起左心室肥大，但隨著病變的繼續(xù)進(jìn)展，肥大的心肌因供血不足而收縮力降低，發(fā)生失代償，進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭，其相應(yīng)的組織學(xué)改變主要為心肌細(xì)胞增粗、變長(zhǎng)、有較多的分支以及出現(xiàn)逐漸加重的心肌間質(zhì)纖維化。LVH是造成心血管事件發(fā)生率和死亡率顯著增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它協(xié)同于高血壓而加重機(jī)體病理改變。盡管LVH的發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明，但細(xì)胞外基質(zhì)在LVH的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著極為重要的作用。高血壓發(fā)生左心室肥厚時(shí)，除有心肌細(xì)胞肥大外，常伴有明顯心肌間質(zhì)細(xì)胞增殖及膠原蛋白過(guò)度集聚〔2〕，心肌間質(zhì)的這種改變導(dǎo)致病理性的心肌肥厚，從而影響正常心肌電生理和左室的舒張功能。而心肌間質(zhì)對(duì)心室肥厚的影響主要是間質(zhì)中的纖維膠原蛋白Ⅰ型和Ⅲ型的變化，無(wú)論是在心臟的舒張還是收縮階段均可導(dǎo)致心室的功能障礙。

CysC與LVH及心功能障礙有高度相關(guān)性，可作為心血管疾病患者發(fā)展為心臟病終末事件早期的危險(xiǎn)標(biāo)志物，尤其是在老年人和患有高血壓的人群中。本研究顯示，高水平的CysC增加了左心室肥厚的風(fēng)險(xiǎn)〔2〕，這種相關(guān)性是獨(dú)立于腎功能的。隨著CysC濃度的增高，心室壁呈增厚趨勢(shì)，心臟重量趨向于增加，心室肥厚程度加重,因此，可作為原發(fā)性高血壓患者LVH的預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究表明，組織蛋白酶B、S、K及CysC均參與到了膠原纖維的降解過(guò)程，且這兩大蛋白質(zhì)家族表達(dá)的失衡，便會(huì)導(dǎo)致心室肥厚的發(fā)生〔3〕。組織蛋白酶B、 S、 K都屬于半胱氨酸蛋白酶，當(dāng)它們被溶酶體釋放到細(xì)胞外時(shí)，可降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，如彈性蛋白和纖維膠原蛋白〔4〕，此外，分泌的組織蛋白酶還可以激活基質(zhì)金屬蛋白酶前體進(jìn)一步促進(jìn)降解〔5〕。CysC屬于內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑〔6〕，對(duì)組織蛋白酶B、 S、 K有很強(qiáng)的親和性，能抑制Cat B、 Cat S 和Cat K 等組織蛋白酶的活性，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解和合成〔7〕。在心臟水平，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞表達(dá)組織蛋白酶，并且可在血管緊張素Ⅱ〔8〕、炎癥細(xì)胞因子白介素1-β和腫瘤壞死因子-α〔3〕的刺激下進(jìn)一步合成與釋放組織蛋白酶。雖然心肌細(xì)胞也已被發(fā)現(xiàn)表達(dá)CysC〔9〕，但是目前還不清楚它的合成和分泌是怎樣被這些細(xì)胞調(diào)控的。存在于組織蛋白酶B、 K、 S與組織蛋白酶抑制劑Cys C之間的比例失衡可能導(dǎo)致了細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和成分的改變，從而促進(jìn)了心室的肥厚。盡管心室肥厚的病理改變尚未完全明確，但目前有一點(diǎn)可確定，細(xì)胞外基質(zhì)異常在心室肥厚的發(fā)生發(fā)展中起著極為重要的作用。因此，結(jié)合本研究所得結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)，我們提出3個(gè)可能的機(jī)制來(lái)解釋這種相關(guān)性：首先，心肌細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多而降解減少是造成心室肥厚的一個(gè)關(guān)鍵因素，而CysC作為一個(gè)重要的內(nèi)源性的組織蛋白酶抑制劑，參與了細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的平衡；其次，心肌細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分是膠原蛋白，組織蛋白酶抑制劑CysC抑制了組織蛋白酶B的生物活性和促進(jìn)了Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維蛋白的集聚；最后，半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑參與了心臟膠原蛋白的降解，兩者產(chǎn)生的不平衡性導(dǎo)致了心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。CysC對(duì)高血壓患者左室肥厚的影響可能存在多種途徑，有待于進(jìn)一步研究。

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〔2015-12-06修回〕

(編輯李相軍)

基金項(xiàng)目：吉林省發(fā)展和改革委員會(huì)資助項(xiàng)目(No.2013C0302);吉林省財(cái)政廳項(xiàng)目(2013705)

通訊作者：劉佳(1984-)，女，主治醫(yī)師，主要從事老年心血管疾病的研究。

〔中圖分類號(hào)〕R54

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2363-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.022

第一作者：于靜(1987-)，女，在讀碩士，主要從事老年心血管疾病的研究。