路艷輝　韓連菊　張蕾　倪素娜　田巧燕

050051　河北省石家莊市婦幼保健院(路艷輝、韓連菊、張蕾、倪素娜);河北省石家莊市橋西區(qū)東風(fēng)3302社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(田巧燕)

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·論著·

低分子肝素鈣聯(lián)合丹參注射液對妊高征患者血清前列腺素E2水平的影響

路艷輝韓連菊張蕾倪素娜田巧燕

050051河北省石家莊市婦幼保健院(路艷輝、韓連菊、張蕾、倪素娜);河北省石家莊市橋西區(qū)東風(fēng)3302社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(田巧燕)

【摘要】目的探討低分子肝素鈣聯(lián)合丹參注射液對妊娠期高血壓疾病患者血清前列腺素E2水平的影響。方法選擇就診的妊娠期高血壓疾病患者75例，隨機(jī)分為A組：硫酸鎂治療組；B組：硫酸鎂+低分子肝素鈣+丹參注射液治療組。比較2組患者治療前后血清前列腺素E2水平的差別。結(jié)果(1)2組患者體重、孕周、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)A組患者治療前血清前列腺素E2水平為(327.89±29.73)pg/ml，治療后為(341.12±30.34)pg/ml。B組患者治療前血清前列腺素E2水平為(335.68±30.01)pg/ml，治療后為(378.96±31.12)pg/ml。A組治療前后血清前列腺素E2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),B組治療前后血清前列腺素E2水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組治療后血清前列腺素E2水平高于治療前(P<0.05)。治療前血清前列腺素E2水平A組與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后血清前列腺素E2水平A組與B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組治療后血清前列腺素E2水平高于A組(P<0.05)。(3)B組平均延長孕周時(shí)間(7.8±1.4)d，明顯高于A組(5.6±2.0)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前B組與A組平均動(dòng)脈壓分別為(136.7±8.62)mm Hg和(132.8±8.04)mm Hg,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后B組平均動(dòng)脈壓為(116.7±6.01)mm Hg，A組為(123.1±8.27)mm Hg，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論低分子肝素鈣聯(lián)合丹參溶液可能通過增加妊娠期高血壓患者血清前列腺素E2水平，改善血管收縮狀態(tài)及凝固狀態(tài)，延緩病情進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】妊娠期高血壓疾??；前列腺素；低分子肝素鈣；丹參

妊娠期高血壓疾病(妊高征)是妊娠期特有的疾病，主要表現(xiàn)為妊娠期一過性高血壓、蛋白尿等癥狀，主要病理改變?yōu)檠軆?nèi)皮細(xì)胞廣泛受損，全身小血管痙攣[1]。其病程進(jìn)展迅速、并發(fā)癥發(fā)生率高，是影響孕產(chǎn)婦和圍生兒病死率的主要原因。對于妊高征的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，常規(guī)治療是解痙、降壓、抗凝、改善腎臟微循環(huán)等。低分子肝素鈣具有抗凝、抗血栓、抗炎、降血脂及保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。丹參具有舒張血管、降低脂、抗血栓、改善微循環(huán)、保護(hù)心腎等功能[2]。本研究通過探討低分子肝素鈣聯(lián)合丹參注射液對妊高征患者血清中前列腺素E2水平的影響，為尋找妊高征的發(fā)病機(jī)制及為臨床更好的治療提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年6月至2015年6月就診于石家莊市婦幼保健院的妊高征患者75例，年齡22～40歲，孕周33～40周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有出血及出血傾向;(2)過敏體質(zhì)或明確對肝素或丹參過敏者;(3)器官功能障礙;(4)嚴(yán)重胎兒宮內(nèi)窘迫，需盡快終止妊娠;(5)死胎或臨產(chǎn);(6)合并有其他內(nèi)科系統(tǒng)疾病。妊高征的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(8版)[3]。本研究符合我院人體實(shí)驗(yàn)委員會(huì)倫理標(biāo)準(zhǔn)，通過該委員會(huì)的批準(zhǔn)，與試驗(yàn)對象充分溝通，并與之簽署臨床研究知情同意書后收集臨床資料并分組。隨機(jī)分為硫酸鎂治療組(A組)39例；硫酸鎂+低分子肝素鈣+丹參注射液治療組(B組)36例。2組患者年齡、孕周、體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者基本情況比較　±s

1.2方法

1.2.1患者監(jiān)測：入院后進(jìn)行包括血壓、生化全項(xiàng)、24 h 尿蛋白定量等全面病情評估，以解痙、降壓、鎮(zhèn)靜及地塞米松促進(jìn)胎肺成熟為治療原則。吸氧2次/d；地塞米松注射液10 mg，肌內(nèi)注射，1次/d，連用3 d，舒張壓>110 mm Hg或收縮壓>140 mm Hg時(shí)，給予降壓藥。治療期間每天嚴(yán)密監(jiān)測血壓、凝血、體重、胎兒宮內(nèi)安全情況等，綜合評估病情變化，盡量延長孕周。如出現(xiàn)出血傾向，及時(shí)停用低分子肝素鈣及丹參；如有血壓控制不理想、子癇、HELLP綜合征、持續(xù)性重度頭痛及上腹痛、胎兒宮內(nèi)窘迫、臨產(chǎn)等及時(shí)終止妊娠。

1.2.2用藥： A組先將硫酸鎂注射液5 g加入10%葡萄糖注射液100 ml，靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完。之后將硫酸鎂注射液15 g加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注。B組在同前硫酸鎂解痙同時(shí)應(yīng)用低分子肝素鈣4 100 U，1次/d皮下注射、丹參注射液40 ml加入5%葡萄糖溶液250 ml靜脈點(diǎn)滴，1次/d。用藥前及用藥期間檢查膝反射或者檢測血清鎂離子濃度。

1.2.3標(biāo)本采集：所有患者于開始治療前及治療后3 d，清晨8∶00～10∶00空腹抽取肘靜脈血3 ml，按1 000 r/min離心10 min分離出血清，前列腺素E2采用酶標(biāo)記免疫吸附分析法(ELISA)檢測，試劑盒采用上海瑞齊生物科技有限公司產(chǎn)品。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2結(jié)果

2.12組患者治療前后血清前列腺素E2比較A組患者治療前血清前列腺素E2水平為(327.89±29.73)pg/ml，治療后為(341.12±30.34)pg/ml。B組患者使用硫酸鎂+低分子肝素鈣+丹參治療前血清前列腺素2E水平為(335.68±30.01)pg/ml，治療后為(378.96±31.12)pg/ml。A組治療前與治療后血清前列腺素E2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),B組治療前與治療后血清前列腺素E2水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前血清前列腺素E2水平A組患者與B組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后血清前列腺素E2水平A組與B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組患者治療前后血清前列腺素比較　±s

2.22組延長孕周時(shí)間及平均動(dòng)脈壓比較B組平均延長孕周時(shí)間為(7.8±1.4)d，A組為(5.6±2.0)d，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前B組與A組平均動(dòng)脈壓分別為(136.7±8.62)mm Hg和(132.8±8.04)mm Hg,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后B組平均動(dòng)脈壓為(116.7±6.01)mm Hg，A組為(123.1±8.27)mm Hg，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組延長孕周時(shí)間及平均動(dòng)脈壓比較　±s

3討論

妊娠期高血壓疾病是影響母兒健康的最常見的一種疾病，發(fā)病率可達(dá)10%左右[4]，其病因一般認(rèn)為可能與營養(yǎng)不良或過多、胎盤著床淺、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、免疫因素等有關(guān)。近年來研究表明，妊娠期高血壓疾病患者與前列腺素E2減少有關(guān)。前列腺素E2是一種花生四烯酸代謝產(chǎn)物,廣泛存在于組織和體液中，具有廣泛的生理作用。前列腺素E2作為一種重要的血管活性物質(zhì)，可與4種G蛋白偶聯(lián)的受體(EP1、EP2、EP3、EP4)結(jié)合，起到降低血壓及調(diào)節(jié)血壓穩(wěn)態(tài)平衡的作用。同時(shí)通過抑制炎性反應(yīng)，對內(nèi)毒素引起的血管損傷起保護(hù)作用。前列腺素E2是一種血管擴(kuò)張劑及抑制血小板聚集劑,通過改善紅細(xì)胞柔韌性、抑制血小板聚集及增加纖維蛋白溶解活性提高血液流動(dòng)性,改善微循環(huán)。妊娠期前列腺素E2主要來自于胎盤，且隨著孕周的增加而增加[5]。當(dāng)前列腺素合成減少時(shí)，血管壁對加壓物質(zhì)的反應(yīng)性增高，外周血管阻力增加，血壓升高[6,7]。各種因素導(dǎo)致胎盤循環(huán)血量減少或胎盤功能低下時(shí)導(dǎo)致前列腺素E2分泌不足，導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生[8]。有研究發(fā)現(xiàn)正常產(chǎn)婦分娩時(shí)前列腺素E2高于妊娠早期，而子癇前期產(chǎn)婦分娩時(shí)前列腺素E2水平低于妊娠早期，且前列腺素E2水平在分娩時(shí)和妊娠中期均低于正常組[9]。另外，胎兒對母體而言是一種同種異體抗原，T淋巴細(xì)胞的發(fā)育和分化維持著母胎界面正常的免疫耐受。最近研究發(fā)現(xiàn)前列腺素E2在T淋巴細(xì)胞的發(fā)育分化及免疫應(yīng)答過程中也起重要作用[10,11]。當(dāng)前列腺素E2合成減少時(shí)，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞的發(fā)育分化及母體免疫應(yīng)答發(fā)生異常[12,13]，最終導(dǎo)致妊娠高血壓疾病的發(fā)生。

大量文獻(xiàn)表明血清鈣離子濃度降低與妊高癥密切相關(guān)[14]。每日補(bǔ)鈣1～2 g可有效降低妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。生理情況下，細(xì)胞內(nèi)外鈣離子平衡保證了血管平滑肌有節(jié)律的收縮和舒張，維持血壓的穩(wěn)定。妊高癥患者血清鈣離子降低導(dǎo)致細(xì)胞膜對鈣的通透性增加，鈣離子大量內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增高，使線粒體中的鈣釋放到細(xì)胞漿中，同時(shí)鈉泵活性降低，導(dǎo)致鈉離子與鈣離子交換減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高引起血管平滑肌過度收縮，使血壓升高。低分子肝素鈣是普通肝素通過酶或?qū)游鲎饔媒饩郛a(chǎn)生的一種鈣劑，其含有的鈣離子對維持血液中正常的鈣濃度有重要作用，其中的肝素成分可以選擇性滅活凝血因子Ⅻ a的活性，影響凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化[15]。低分子肝素鈣不經(jīng)過胎盤，對胎兒無致畸作用[16,17]。有研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈣可防止血栓形成，促進(jìn)血液循環(huán),改善胎盤血液供應(yīng)，改善胎盤功能[18]。

丹參的有效成分主要為丹參酮ⅡA，其功效主要有：(1)對血液、血管的作用：其具有改善微循環(huán)、降低血液粘稠度，具有抗凝、促纖溶、降低血小板粘附及聚集功能；(2)對心、腦的保護(hù)作用，主要通過降低缺血缺氧再灌注損傷；(3)對肝腎肺的抗纖維化保護(hù)作用。(4)上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，減輕微循環(huán)障礙，增強(qiáng)母嬰間的血氧交換功能，減少不良妊娠結(jié)局。除此以外其還具有抗炎、增強(qiáng)免疫力作用[19]，臨床主要用于治療心腦血管疾病。研究表明妊高癥患者存在脂蛋白代謝的紊亂[20]，可能影響前列腺素E2的合成 。丹參可通過降低血脂，清除體內(nèi)氧自由基，減少炎性細(xì)胞浸潤，改善腎臟的血液循環(huán)[21]，增加前列腺素E2的水平。有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參注射液通過降低膽固醇，改善胎盤血管動(dòng)脈粥樣硬化程度，促進(jìn)增加前列腺素E2的合成，維持正常血壓。

已有大量研究顯示低分子肝素鈣聯(lián)合丹參注射液治療早發(fā)型重度子癇前期，可有效改善母體高凝狀態(tài)，延長孕周，增加新生兒體重及成活率，改善妊娠結(jié)局[22]。本研究中應(yīng)用低分子肝素鈣及丹參注射液組血清中前列腺素E2水平高于對照組，注射后血清中前列腺素E2水平高于注射前，這可能是由于低分子肝素鈣一方面增加外周血鈣離子的濃度，保持細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的平衡，保證血管平滑肌收縮/舒張狀態(tài)平衡，維持正常血壓；另一方面改善血液的凝固狀態(tài)，降低血栓的形成，保護(hù)血管內(nèi)皮，減少血管內(nèi)皮收縮因子的分泌，降低外周血管阻力，改善外周循環(huán)，尤其是改善胎盤和腎臟的血液循環(huán)，增加血管舒張因子前列腺素E2的產(chǎn)生，降低血壓。另外，也可能是丹參注射液通過改善胎盤血液循環(huán)，抑制血小板聚集，保持胎盤低阻力狀態(tài)，增加胎盤灌注量等從而增加前列腺素E2的產(chǎn)生的合成，使血壓下降。

綜上所述，妊娠期高血壓疾病是產(chǎn)科常見病多發(fā)病，目前缺乏很好的預(yù)測指標(biāo)及治療方法。本研究揭示硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素鈣、丹參溶液對治療妊娠期高血壓疾病的臨床療效，本研究中再一次證明了應(yīng)用硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素鈣、丹參注射液可改善妊娠期高血壓的結(jié)局，延長孕周，降低平均動(dòng)脈壓，保證母兒安全。前列腺素E2的改變可能是誘發(fā)妊娠高血壓疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，早期檢測可作為鑒別、診斷以及治療妊娠期高血壓疾病的重要指標(biāo)。

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【中圖分類號(hào)】R 714.246

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)11-1661-03

(收稿日期：2015-10-30)