倪倍倍，劉曉英，喬偉立，畢鵬飛，代　夢(mèng)，殷衍磊，于江州，李　靜

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島　266000)

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101例埃索美拉唑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

倪倍倍*，劉曉英，喬偉立，畢鵬飛，代夢(mèng)，殷衍磊，于江州，李靜#

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島266000)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.043

摘要目的：了解埃索美拉唑引發(fā)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：以“埃索美拉唑”“esomeprazole”為關(guān)鍵詞，檢索1995—2015年中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和Pubmed醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)中有關(guān)埃索美拉唑致ADR的文獻(xiàn)，并對(duì)患者的性別、年齡、ADR出現(xiàn)時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)、解救措施以及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共檢索到101例相關(guān)病例。埃索美拉唑致ADR多發(fā)生在60～79歲年齡段，占53.47%；ADR可累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，主要為消化系統(tǒng)(33.66%)和泌尿系統(tǒng)(12.87%)。結(jié)論：臨床應(yīng)重視埃索美拉唑所致ADR，以確保用藥安全。

關(guān)鍵詞埃索美拉唑； 藥品不良反應(yīng)； 文獻(xiàn)分析

埃索美拉唑?yàn)閵W美拉唑的S-異構(gòu)體，是第一個(gè)用于臨床的光學(xué)異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)。相比奧美拉唑，埃索美拉唑的口服生物利用度更高，抑酸效果更好，對(duì)超過6個(gè)月的糜爛性反流性食管炎患者的有效率可高達(dá)90%以上[1]。臨床上主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流性疾病、應(yīng)激性潰瘍出血、上消化道出血、根除幽門螺桿菌、卓-艾綜合征等的治療。但隨著臨床應(yīng)用的增多，除了常見的消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)外，近年來新的ADR報(bào)道也逐漸增多。本調(diào)查對(duì)埃索美拉唑引發(fā)ADR的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行分析整理，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源

以“埃索美拉唑”“esomeprazole”為關(guān)鍵詞，檢索1995—2015年中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，并查閱原始文獻(xiàn)。結(jié)果共檢索到有效中文文獻(xiàn)24篇，涉及病例16例；符合要求的外文文獻(xiàn)80篇，涉及病例85例。

1.2方法

查閱上述文獻(xiàn)中有關(guān)埃索美拉唑致ADR的描述，統(tǒng)計(jì)分析患者的基本情況、用藥情況、ADR出現(xiàn)時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)、解救措施以及轉(zhuǎn)歸情況等。

2結(jié)果

2.1患者的性別與年齡分布

發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布見表1。

表1　發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

2.2引發(fā)ADR的給藥途徑及出現(xiàn)ADR的時(shí)間分布

引發(fā)ADR的給藥途徑及出現(xiàn)ADR的時(shí)間分布見表2。

表 2　引發(fā)ADR的給藥途徑及出現(xiàn)ADR的時(shí)間分布

2.3ADR涉及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR涉及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表3。

2.4ADR轉(zhuǎn)歸時(shí)間及解救措施

101例ADR患者中，停藥后對(duì)癥治療的有65例，停藥后未治療的有25例，未知的有11例。其中，痊愈的有61例，好轉(zhuǎn)的有27例，轉(zhuǎn)歸不詳?shù)挠?1例，死亡2例。

3討論

3.1發(fā)生ADR的患者性別與年齡

本調(diào)查涉及的101例患者中，年齡在60～79歲者最多，共有54例，占53.47%。所有患者中，男性47例，占46.53%；女性54例，占53.47%。

3.2ADR發(fā)生時(shí)間

由表2可見，口服給藥引發(fā)的ADR多出現(xiàn)在10 d以后，共有73例；而注射給藥引發(fā)的ADR全部出現(xiàn)在10 d以內(nèi)。

表3　ADR涉及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3.3ADR的臨床表現(xiàn)及相關(guān)因素分析

埃索美拉唑引發(fā)的ADR分布范圍廣泛，以消化系統(tǒng)最多，占33.66%，主要表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐。其次為泌尿系統(tǒng)和皮膚及其皮下組織，分別占12.87%。泌尿系統(tǒng)主要是AIN。發(fā)生AIN的患者可能表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腰痛或發(fā)熱等不典型癥狀[2]。多數(shù)患者經(jīng)激素治療后腎功能恢復(fù)良好，而伴有糖尿病的患者可能需要永久性透析依賴。產(chǎn)生AIN的原因，被認(rèn)為是肝、腎CYP微粒體酶的基因多態(tài)性致腎內(nèi)藥物及其代謝物增加而加重了藥物毒性[3]。埃索美拉唑主要經(jīng)CYP2C19代謝?？齑x性CYP2C19(如CYP2C19*17)加快底物代謝，可增加毒性代謝物。埃索美拉唑所致血液系統(tǒng)的毒性占8.91%，主要是罕見的粒細(xì)胞減少癥，其可能機(jī)制為骨髓毒性機(jī)制[4]。CYP2C19的基因多態(tài)性是誘導(dǎo)藥源性粒細(xì)胞缺乏癥的重要因素[5]。

埃索美拉唑引發(fā)的代謝和營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的ADR占10.89%，主要是低鎂血癥[6]和低鈣血癥[7]。Kuipers等[8]報(bào)道了埃索美拉唑所致的低鎂血癥及由低鎂血癥引起的精神錯(cuò)亂。低鎂血癥的臨床表現(xiàn)包括手足抽搐、驚厥、震顫、心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過速、Q-T間期異常。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用PPI后從尿液排出的鎂減少，提示與胃腸道鎂的吸收減少有關(guān)[6]。可能機(jī)制為胃腸道中二價(jià)陽(yáng)離子如鎂、鈣由細(xì)胞膜上載體鎂和鎂調(diào)控蛋白(TRPM)6/7介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。使用PPI后，氫離子濃度下降，使這種介導(dǎo)作用降低。低鎂血癥還可使甲狀旁腺激素分泌受損，導(dǎo)致低血鈣。而對(duì)PPI引起骨折尚有其他解釋。PPI可能誘導(dǎo)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺激素釋放增加，直接降低骨密度；還可改變破骨細(xì)胞微環(huán)境，影響骨的形成和重建。包括埃索美拉唑在內(nèi)的PPI除影響鈣、鎂的吸收外，還會(huì)影響維生素B12的吸收[9]。

李萍等[10]報(bào)道的1例埃索美拉唑引發(fā)精神異?；颊?，是在患者血鎂水平正常前提下發(fā)生的。患者出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)、幻覺和失眠等精神異常及中樞性高熱[11]，可能與埃索美拉唑較其他PPI更易透過血-腦脊液屏障有關(guān)。

埃索美拉唑等PPI增加感染風(fēng)險(xiǎn)，主要包括肺炎和艱難梭菌相關(guān)性腹瀉。正常情況下，胃液較低的pH是防御致病菌入侵的重要屏障，PPI通過提高胃液的pH，導(dǎo)致機(jī)會(huì)致病菌過度生長(zhǎng)、移位，產(chǎn)生毒素，進(jìn)而引起感染性腹瀉。艱難梭菌的感染與宿主腸道微環(huán)境發(fā)生改變有關(guān)。如果胃內(nèi)過度生長(zhǎng)的細(xì)菌移位于呼吸道，就可能增加感染社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。PPI發(fā)生肺炎的危險(xiǎn)期是用藥后的14 d內(nèi)，更長(zhǎng)時(shí)間使用并不增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

埃索美拉唑?qū)е碌腃gA升高的機(jī)制尚不明確。CgA是重要的腫瘤標(biāo)志物。服用PPI刺激正常的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞大量釋放CgA，需要臨床醫(yī)師特別注意的是，這可能導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的假陽(yáng)性診斷[12]。

PPI聯(lián)用阿司匹林/氯吡格雷可能使心血管不良事件發(fā)生率增加?？赡軝C(jī)制為阿司匹林在正常胃酸環(huán)境下，被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入胃黏膜，pH升高降低了阿司匹林的親脂性，影響了其生物利用度[13]。PPI和氯吡格雷聯(lián)用時(shí)競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板活性降低，復(fù)發(fā)性心血管事件發(fā)生率增加。因目前的研究尚不能排除其他混雜因素的影響，PPI是否降低了氯吡格雷抗血小板聚集功能尚無統(tǒng)一定論，但至少對(duì)聯(lián)用阿司匹林/氯吡格雷和PPI提出了警告。Asuman等[14]報(bào)道了1例患者聯(lián)用埃索美拉唑選擇性5-羥色胺再攝取抑制(SSRI)后出現(xiàn)緊張、敏感、攻擊性等易激惹行為，可能與埃索美拉唑通過改變胃內(nèi)pH而改變西酞普蘭的血漿濃度有關(guān)。臨床應(yīng)對(duì)PPI與SSRI類藥的相互作用給予關(guān)注。

除上述表現(xiàn)以外，埃索美拉唑還可能引起各種皮膚病變[15]、陽(yáng)痿[16]、橫紋肌溶解[17]等。

由于埃索美拉唑的肝毒性，長(zhǎng)期用藥者特別是用藥1年以上者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝功能。肝功能不良的患者，不宜長(zhǎng)期大量應(yīng)用。老年及腎功能不良的患者用藥需慎重，因PPI引起的間質(zhì)性腎炎起病隱匿，無特異性，應(yīng)定期檢查腎功能。由于埃索美拉唑等PPI可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，老年患者及患有骨質(zhì)疏松癥者應(yīng)盡量使用較低劑量或較短療程，及時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。對(duì)社區(qū)獲得性肺炎高危人群如兒童、老年患者、免疫缺陷患者及肺部疾病患者，僅在必須用藥時(shí)方可使用。患者用藥過程中出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，應(yīng)考慮可能為埃索美拉唑的ADR，及時(shí)停藥。而使用氯吡格雷的冠心病患者，應(yīng)盡量選擇使用藥物相互作用較小的泮托拉唑。

綜上所述，埃索美拉唑引起的ADR涉及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，且新的嚴(yán)重的ADR不斷出現(xiàn)，需要引起重視。雖然埃索美拉唑的ADR總體發(fā)生率較低(1%～3%)，但使用范圍廣，人口基數(shù)大，且有些ADR是致命性的，如橫紋肌溶解、粒細(xì)胞減少、低鎂血癥、低鈣血癥等。臨床使用要注意用法用量和適應(yīng)證，避免濫用。聯(lián)合用藥時(shí)，需考慮到埃索美拉唑?qū)ξ改c道內(nèi)環(huán)境的改變和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。尤其要注意與易引起低鎂血癥的藥物(如地高辛、利尿劑等)、伏立康唑及SSRI類藥的聯(lián)用，以最大限度地保證臨床用藥的安全。

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Literature Analysis on 101 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Esomeprazole

NI Beibei, LIU Xiaoying, QIAO Weili, BI Pengfei, DAI Meng, YIN Yanlei, YU Jiangzhou, LI Jing

(Dept.of Pharmacy, the Affiliated Hospital of Qingdao University, Shandong Qingdao 266000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the adverse drug reaction (ADR) induced by esomeprazole, and provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: To set “esomeprazole” as the key words, literatures related to ADR induced by esomeprazole in CHDL, Wanfang, VIP database and Pubmed during 1995-2015 were retrieved, statistical analysis was conducted on the patients’ gender, age, occurrence time of ADR, ADR-involved organs and systems and clinical manifestations, rescue measures and prognosis. RESULTS: Totally 101 cases were retrieved. ADR induced by esomeprazole most were seen during 60-79 years old(53.47%); ADR can involve multiple organs and(or) systems, mainly manifested as digestive system reaction (33.66%) and urinary system(12.87%). CONCLUSIONS: Great importance should be attached to ADR monitoring, so as to ensure the medication safety.

KEYWORDSEsomeprazole; Adverse drug reaction; Literature analysis

(收稿日期：2015-09-10)

中圖分類號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)04-0546-03

#通信作者：副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：lijing7112@126.com

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：nibeibeiabce@163.com