李艷豐，程國印

(1.新密市婦幼保健院藥劑科，河南 新密　452370； 2.新密市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南 新密　452370)

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臨床藥師參與中藥補骨脂致肝損害的藥學(xué)監(jiān)護

李艷豐1*，程國印2 #

(1.新密市婦幼保健院藥劑科，河南 新密452370； 2.新密市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南 新密452370)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.052

摘要目的：探討臨床藥師如何在藥物性肝損傷的臨床治療中發(fā)揮作用。方法：采用查閱文獻(xiàn)并與臨床實際相結(jié)合的方法，分析臨床藥師在參與1例中藥補骨脂致藥物性肝損害患者的治療過程中，針對患者病情變化提出合理化用藥建議的過程。結(jié)果：在本例藥物性肝損害的治療中，臨床藥師參與用藥計劃制訂和藥學(xué)監(jiān)護，并對患者進行用藥教育，對縮短疾病病程起到了一定作用。結(jié)論：臨床藥師通過對患者實施藥學(xué)監(jiān)護，充分發(fā)揮自身的藥學(xué)專長，可在臨床治療過程中起到積極的作用。

關(guān)鍵詞藥物性肝損傷； 補骨脂； 臨床藥師； 藥學(xué)監(jiān)護

受傳統(tǒng)觀念影響，認(rèn)為中藥安全、有效，藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生率及其嚴(yán)重程度均低于化學(xué)藥，不僅患者就是臨床醫(yī)師也常常忽略了中藥的ADR。據(jù)報道，在我國引起的藥物性肝損害(drug-induced liver injury，DILI)排在首位的是中藥[1]，中藥致DILI占20%～30%[2]。本調(diào)查通過對1例中藥致DILI患者治療過程的藥學(xué)監(jiān)護進行分析與討論，探討臨床合理用藥及藥學(xué)監(jiān)護切入點，建立臨床藥師在該類患者中的臨床監(jiān)護模式。

1病例資料

某患者，女性，53歲，主訴“間斷腹痛1月余”，以“淺表性胃炎”入住新密市婦幼保健院(以下簡稱“我院”)消化科。入院前，患者因治療“白癜風(fēng)”服用在外院開具的補骨脂、甘草、烏梅、蒺藜、姜黃、當(dāng)歸六味中藥顆粒，1日1次，服用1年。于1個多月前出現(xiàn)腹痛，呈陣發(fā)性鈍痛，上腹部明顯，無放射性，進食后腹痛明顯，偶有惡心，無燒心，無嘔吐，無畏寒、發(fā)熱，無頭痛、頭暈、心悸、胸悶，尿黃，無排尿困難，無嘔血及黑便；懷疑胃病，于20 d前曾做胃鏡示“淺表性胃炎”，遂服用治療胃炎藥物(具體不詳)治療，癥狀無明顯改善，來我院進一步治療?；颊咂剿伢w健，否認(rèn)高血壓病、糖尿病、高血脂、免疫性疾病史，否認(rèn)結(jié)核、肝炎等傳染病，無手術(shù)外傷史、輸血史，無飲酒等不良嗜好，無疫區(qū)居住史，家族中無遺傳代謝病史，否認(rèn)食物及藥物過敏史。入院查體：體溫(T)36.1 ℃，脈博(P)76次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP)(收縮壓/舒張壓)110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。生命體征平穩(wěn)，全身皮膚無黃染、皮疹及皮下出血，結(jié)膜無充血，鞏膜輕度黃染，心肺功能正常，腹平軟，無胃腸型及蠕動波，上腹部有壓痛，無反跳痛，肝、脾未觸及，腸鳴音正常。查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)983 U/L，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)548 U/L，堿性磷酸酶(ALP)172 U/L，總膽紅素(TBIL)45.1 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)29.1 μmol/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)394 U/L。腹部B超、甲胎蛋白、乙型肝炎5項[乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒表面抗體(HBsAb)、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)、乙型肝炎病毒e抗體(HBeAb)、乙肝病毒核心抗體(HBcAb)、丙型肝炎病毒(HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)、戊肝病毒(HEV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)均無異常。入院診斷：DILI、淺表性胃炎。

2主要治療過程

患者入院后停用“白癜風(fēng)”治療藥物，經(jīng)進行系列檢查，DILI診斷明確，給予還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨、熊去氧膽酸、水飛薊賓葡甲胺等保肝藥治療，患者癥狀體征明顯改善，肝ALT逐漸下降，至入院第20日患者肝功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)患者要求出院。出院帶藥水飛薊賓葡甲胺片1日3次、1次100 mg，囑2周后檢測肝功能；出院2周后復(fù)查：肝功能各項指標(biāo)均顯示正常。肝功能指標(biāo)檢查結(jié)果見表1。

表1　肝功能指標(biāo)檢查結(jié)果

3治療方案與藥學(xué)監(jiān)護

3.1治療方案分析

3.1.1引起肝功能異常的原因：患者因治療“白癜風(fēng)”服用補骨脂0.8 g(相當(dāng)于飲片10 g)、甘草0.5 g(相當(dāng)于飲片3 g)、烏梅1.4 g(相當(dāng)于飲片10 g)、當(dāng)歸3.0 g(相當(dāng)于飲片10 g)、蒺藜1.2 g(相當(dāng)于飲片10 g)、姜黃0.5 g(相當(dāng)于飲片6 g)6味中藥顆粒，1日1次，時間長達(dá)1年，詢問患者無飲酒史，排除酒精肝，肝臟B超正常、乙型肝炎5項定量正常，結(jié)合患者其他輔助檢查，排除其他疾病所致肝損傷，藥師結(jié)合患者病史及相關(guān)檢查結(jié)果，通過查閱文獻(xiàn)資料，甘草、烏梅、蒺藜、姜黃、當(dāng)歸均未查到有肝臟損害的報道，且烏梅、蒺藜、姜黃、當(dāng)歸有一定的護肝作用[3-6]，而中藥補骨脂則有肝損傷的相關(guān)報道。如鄧平香等[7]用補骨脂水提液連續(xù)灌服大鼠12 周后，大鼠肝臟病理可見肝細(xì)胞出現(xiàn)混濁腫脹和脂肪變性，個別區(qū)域可見部分肝細(xì)胞壞死；譚沛等[8]用補骨脂生藥粉連續(xù)對大鼠灌胃30 d，大鼠肝質(zhì)量、肝系數(shù)明顯增大，血清中AST、ALT、ALP值升高，雄性大鼠肝組織中超氧化物歧化酶活力水平明顯升高，病理組織學(xué)觀察無明顯病理改變；周昆等[9]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補骨脂水提物可引起大鼠肝損傷，具體表現(xiàn)為大鼠血清生化異常、肝臟增大、肝臟系數(shù)顯著升高、肝小葉邊緣區(qū)局部出現(xiàn)中度彌漫性脂肪變性。所以，補骨脂可能是引起患者肝損傷的主要藥物。

甘草酸是甘草的主要成分，甘草酸具有較強的抗炎、保護肝細(xì)胞膜和改善肝功能的作用，對多種肝毒劑致肝損傷有防治作用。但是甘草酸能增加大鼠對補骨脂酚的吸收，使補骨脂酚消除減慢[10]，甘草與補骨脂配伍，則對補骨脂的肝損傷有促進作用。

3.1.2DILI的類型：DILI有不同類型，在治療藥物選擇上也有所側(cè)重，因此確定肝損傷的類型很重要。DILI是指在藥物使用過程中，由藥物和(或)其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。由國際醫(yī)學(xué)組織理事會初步建立、后經(jīng)修訂的前3種DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)[11]為：(1)肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 ULN(正常值上限)，且R[R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)]≥5；(2)膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

3.1.3保肝藥物的選擇：立即停用有關(guān)或可疑藥物、促進致肝損傷藥物的清除和應(yīng)用解毒劑、肝細(xì)胞保護劑，治療肝功能衰竭，盡量避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理作用與致病藥物相同或相似的藥物，是DILI的治療原則。故臨床藥師建議患者立即停用所服用的“白癜風(fēng)”治療藥物，防止DILI進一步加重。保肝藥對于DILI大多具有良好的保護作用，但DILI的類型不同所使用的保肝藥也有一定區(qū)別。有些藥物側(cè)重于保護肝細(xì)胞，有些則側(cè)重于促進膽汁排泄。肝細(xì)胞性DILI宜使用促進細(xì)胞再生及保護細(xì)胞膜作用的藥物，如還原型谷胱甘肽、甘草甜素類等；膽汁淤積性DILI則可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等保肝利膽類藥；混合性DILI以上兩類藥物均可使用。本例患者為肝細(xì)胞損傷型DILI，應(yīng)當(dāng)選擇以促進細(xì)胞再生及保護細(xì)胞膜作用的藥物，如還原型谷胱甘肽、甘草甜素類等藥物為佳。

3.2臨床藥師對DILI治療方案的干預(yù)

還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的含巰基的三肽物質(zhì)，體內(nèi)分布廣泛，在肝細(xì)胞內(nèi)含量最為豐富，具有保護肝細(xì)胞膜、促進肝臟酶活性、促進肝臟合成及解毒功能的作用。補充外源性還原型谷胱甘肽可增強肝細(xì)胞的解毒功能，促進損傷的肝細(xì)胞修復(fù)再生，防止膽汁淤積、促進黃疸消退及肝功能恢復(fù)[12]。及早應(yīng)用還原型谷胱甘肽可有效改善化療藥物性肝損傷。甘草酸二銨作為甘草酸苷制劑，其主要作用機制是通過抑制磷脂酶A2的活性，阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝，使前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)無法產(chǎn)生，因而具有較強的抗炎、保護肝細(xì)胞膜和改善肝功能的作用，對病毒性肝炎及多種肝毒劑致DILI療效顯著[13]。還原型谷胱甘肽和甘草酸二銨從不同的作用機制上保護肝細(xì)胞、促進肝功能恢復(fù)，兩者聯(lián)用時患者肝功的恢復(fù)率較單用更高，優(yōu)于常規(guī)保肝治療[14]。但是，甘草能增加大鼠對補骨脂酚的吸收，延長補骨脂酚在大鼠體內(nèi)的作用時間，使補骨脂酚消除減慢，從而加重補骨脂酚對肝臟的損害?；颊唠m然停用含補骨脂、甘草等的中藥顆粒，但由于補骨脂酚在患者體內(nèi)代謝需要一定時間，此時如果聯(lián)用甘草酸二銨注射液，有可能因其延緩補骨脂酚在體內(nèi)的代謝，加重其對肝細(xì)胞的損害。建議先使用還原型谷胱甘肽進行治療，3 d后待補骨脂酚在體內(nèi)基本消除后再聯(lián)用甘草酸二銨注射液，以減少甘草成分對補骨脂的代謝影響和因甘草促進補骨脂酚吸收而帶來的肝損害。

補骨脂通過降低膽汁酸排出肝細(xì)胞的能力，引起肝細(xì)胞中膽汁酸濃度水平升高，在補骨脂致DILI臨床病例中有膽汁淤積的表現(xiàn)[15]，患者TBIL值大于ULN 2倍，DBIL值大于ULN 4倍，且DBIL占TBIL值的>60%(64%)，鞏膜輕度黃染，顯示患者一定程度上存在膽汁淤積的表現(xiàn)。因此，建議增加熊去氧膽酸膠囊，按照1日3次、1次250 mg(1粒)、口服，以促進膽汁排泄。2周后改服水飛薊賓葡甲胺片，水飛薊賓葡甲胺可增高肝細(xì)胞的微粒體酶的活性，加速肝的解毒能力，也可降低四氯化碳引起的大鼠血清谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶增高作用，還可降低四氯化碳、鬼筆堿、硫化乙酰胺、豬屎豆堿等肝臟毒物引起的各種類型的肝損傷的細(xì)胞膜，從而達(dá)到明顯的肝臟保護作用。以上建議被醫(yī)師采納。

3.3用藥監(jiān)護

醫(yī)囑甘草酸二銨注射液加入5%葡萄糖注射液靜脈滴注，而甘草酸二銨注射液說明書規(guī)定使用10%葡萄糖注射液作為溶劑稀釋后滴注。但有報道稱，甘草酸二銨注射液與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液25 ℃ 6 h內(nèi)各配伍液均澄明，藥物含量、顏色和pH無明顯變化，紫外吸收光譜基本無變化[16]。故不再建議更改。注射用泮托拉唑臨用前需將10 ml專用溶劑注入凍干粉小瓶內(nèi)，將上述溶解后的藥液加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中稀釋后供靜脈滴注，提醒護士不可將藥物直接加入輸液中溶解稀釋，以保證用藥安全。

甘草酸二銨有排鉀、升高血壓作用，提醒醫(yī)師在治療過程中應(yīng)定期檢測患者的血壓、血清鉀、鈉濃度，必要時給預(yù)補鉀藥物。藥師每日查房，詢問患者有無納差、口苦、惡心及腹痛改善情況，密切觀察患者用藥效果與ADR；用藥治療期間患者3次檢測血清鉀、鈉變化，沒有出現(xiàn)低血鉀情況，血壓也一直保持在正常范圍。

甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、泮托拉唑都有胃腸道ADR，用藥期間可能會有食欲不振、惡心甚至嘔吐等ADR。此時應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)不適，需及時告訴醫(yī)師或護士?；颊哂盟幍?日曾出現(xiàn)惡心、嘔吐，給予鹽酸甲氧氯普胺注射液10 mg、肌內(nèi)注射、1日1次，癥狀得到緩解，后來雖然偶而出現(xiàn)惡心癥狀，但癥狀較輕?；颊咄瑫r服用有治療胃炎的藥物鋁碳酸鎂咀爵片，熊去氧膽酸不可與鋁碳酸鎂咀爵片同時服用，因為這些藥可在腸中和熊去氧膽酸結(jié)合，從而阻礙吸收，影響療效。在服用上述藥物時，應(yīng)在服用該藥前2 h或在服藥后2 h服用熊去氧膽酸膠囊。

3.4對患者的用藥教育

對患者進行用藥教育、指導(dǎo)非常重要，也是臨床藥師服務(wù)患者的重要工作，有利于患者了解藥物特性、規(guī)范正確的服藥方法、提高患者的用藥依從性，從而減少ADR，提高治療效果。(1)立即停用“白癜風(fēng)”治療藥物，也停用以前服用的其他“胃炎”治療藥物；(2)注意休息，按時服藥。并告知患者及其家屬，該病的病程可能較長，不可急躁，應(yīng)積極耐心配合醫(yī)師治療；(3)加強營養(yǎng)，補充熱量、蛋白質(zhì)、含維生素豐富的食物，以利肝細(xì)胞修復(fù)和再生；(4)用藥期間可能會有食欲不振、惡心甚至嘔吐等ADR，也可能出現(xiàn)皮膚瘙癢、蕁麻疹等過敏反應(yīng)，都屬于正?，F(xiàn)象，若出現(xiàn)不適需立即告訴醫(yī)師；(5)鋁碳酸鎂咀爵片不能與熊去氧膽酸膠囊同服，兩者至少應(yīng)間隔2 h；(6)出院后仍需服藥治療，不適隨診，2周后檢測肝功能。

中藥致DILI呈逐年上升的趨勢，對于中藥引起的ADR尤其是DILI臨床應(yīng)引起重視。通過本例DILI，臨床藥師在治療過程中密切關(guān)注患者的病情變化，針對患者的病情提出合理化建議，提醒聯(lián)合用藥可能出現(xiàn)的ADR，向患者詳細(xì)講解藥物的用法和用量、注意事項，以及可能出現(xiàn)的ADR，消除了患者對疾病與藥物治療的疑慮，提高了其用藥依從性。臨床藥師通過協(xié)助醫(yī)師調(diào)整治療方案，對患者進行藥學(xué)監(jiān)護及用藥教育，可有效提高臨床治愈率，減少ADR的發(fā)生，保證患者用藥合理、安全、有效。

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Pharmaceutical Care for Patients with Liver Damage Induced by Traditional Chinese Medicine Fructus Psoraleae by Clinical Pharmacists

LI Yanfeng1, CHENG Guoyin2

(1.Dept.of Pharmacy, Xinmi Maternal and Child Health Hospital, Henan Xinmi 452370, China; 2.Dept.of Pharmacy, Xinmi the First People’s Hospital, Henan Xinmi 452370, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To probe into the role of clinical pharmacists in the treatment ofdrug-induced liver injury. METHODS: By literature review and clinical practice, the process of proposing recommendations for rational medication according to the patient’s conditions by the clinical pharmacists during participated in the treatment of liver damage induced by Traditional Chinese Medicine(TCM) fructus psoraleae were analyzed. RESULTS: During the treatment of drug-induced liver damage, the clinical pharmacists participated in the formulation of medication scheme, provided pharmaceutical care and medication education for patients, all of which played an essential role in shortening the disease course. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists bring their pharmaceutical specialty into full play through providing pharmaceutical care for patients, which plays an active role in the clinical treatment.

KEYWORDSDrug-induced liver damage; Fructus psoraleae; Clinical pharmacists; Pharmaceutical care

(收稿日期：2015-10-08)

中圖分類號R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)04-0571-03

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：cgyxmxy@aliyun.com

*主管藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：526985406@qq.com