趙曉彥，劉秀平，王　君，蘇明杰

(北京回龍觀醫(yī)院藥學(xué)部，北京　100096)

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精神科超說明書用藥現(xiàn)狀分析與探討

趙曉彥*，劉秀平，王君，蘇明杰

(北京回龍觀醫(yī)院藥學(xué)部，北京100096)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.04.048

摘要目的：了解精神科超說明書用藥現(xiàn)狀，為制訂精神科超說明書用藥的管理措施提供參考。方法：分析北京回龍觀醫(yī)院(以下簡稱“我院”)精神科超說明書用藥存在的合理性與必要性，對我院精神科超說明書用藥的管理提出對策和建議。結(jié)果：我院精神科超說明書用藥在臨床治療中有其存在的合理性與必要性，但需加強(qiáng)合理用藥管理。結(jié)論：應(yīng)通過監(jiān)管部門建立有效的管理辦法、醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立有效的醫(yī)患溝通機(jī)制、加強(qiáng)臨床藥師的監(jiān)督與指導(dǎo)作用等措施，減少不合理用藥，降低超說明書用藥風(fēng)險。

關(guān)鍵詞精神科； 超說明書用藥； 合理用藥

藥品說明書作為具有法律效應(yīng)的文書，是藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的、經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的包含藥品安全性、有效性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品的技術(shù)性資料[1]，是判斷用藥行為是否得當(dāng)最具法律效力的依據(jù)，是醫(yī)師開具處方和藥師審核處方的依據(jù)。對于“藥品說明書之外的用法”，美國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師協(xié)會作了如下定義：藥品使用的適應(yīng)證、劑量或給藥方法不在食品與藥物監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法[2]。其含義包括適應(yīng)人群、藥品用法與用量、適應(yīng)證等與藥品說明書不符。目前，我國對“超說明書用藥”既無統(tǒng)一概念更無明確立法，超說明書用藥易引起爭議和糾紛。這讓醫(yī)務(wù)人員處于進(jìn)退兩難的境地，如何保證患者獲得好的療效同時又規(guī)避法律風(fēng)險，是一個艱難的選擇與挑戰(zhàn)。眾所周知，精神科面對的是特殊人群，患者往往需要長期服用抗精神病藥以控制病情。且精神科藥物比較特殊，稍有不慎就會損害患者的身體健康，影響患者病情康復(fù)。本調(diào)查通過分析北京回龍觀醫(yī)院(以下簡稱“我院”)精神科超說明書用藥存在的必然性、現(xiàn)狀以及引發(fā)的醫(yī)療風(fēng)險，對我院精神科超說明書存在的必要性與合理性進(jìn)行探討，提出精神科超說明書用藥的管理對策和建議。

1精神科“超說明書用藥”存在的必然性

1.1藥品上市前臨床研究的局限性

藥品上市前的臨床試驗往往存在病例數(shù)少、研究時間短、試驗對象年齡范圍太窄、用藥對象條件控制嚴(yán)格，以及并未涵蓋大多臨床存在的具體患者多種疾病或者癥狀共存的情況，并且缺乏特殊人群用藥及個體化用藥相關(guān)信息，使得上市藥品說明書信息并不完善[3]。如精神科常用藥物利培酮(維思通)、喹硫平(思瑞康)、奧氮平(再普樂)的藥品說明書，自藥品上市后均進(jìn)行了多次修改，其中有的修訂了日劑量，有的增加了新的適應(yīng)證等。

1.2藥品說明書的模糊性

精神科藥品屬于特殊藥品，大多作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其特殊性在于大多數(shù)藥品在加量、減量或停藥的時候，都需要逐漸、加量或減量。加量時速度過快，易出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、困倦感明顯、頭暈、血壓降低等藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，減量或停藥過快則會引起病情復(fù)發(fā)，還可能出現(xiàn)情緒煩躁、易怒、失眠、癲癇發(fā)作等停藥綜合征。臨床醫(yī)師在藥物治療的時候往往根據(jù)患者的耐受情況實施個體化用藥，有時候1/4片或1/2片的加量或減量。然而，精神科藥品說明書大多寫得比較模糊，如“逐漸加量”“遵醫(yī)囑”“依據(jù)臨床情況加量”等。

1.3藥品說明書的滯后性

醫(yī)藥學(xué)是實踐科學(xué)，而藥品說明書總是滯后于醫(yī)藥學(xué)的實踐和發(fā)展，以至于藥品說明書的內(nèi)容具有滯后性和不完整性的特點。隨著藥品上市，臨床用藥經(jīng)驗的積累，藥品說明書的內(nèi)容也需要不斷更新。但是這些數(shù)據(jù)的得出、審查、確認(rèn)和核準(zhǔn)需要花費大量的時間和金錢。以上原因一定程度上導(dǎo)致了我國藥品說明書的滯后[4-5]。

2精神科“超說明書用藥”現(xiàn)狀

精神科藥物是一類特殊藥物，不合理應(yīng)用可能會出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、困倦感明顯、頭暈、血壓降低、跌倒、癲癇閾值降低等ADR，同時這些ADR也存在很大的個體差異，因此醫(yī)師在確定治療方案時，部分藥物可根據(jù)患者的個體特質(zhì)，在說明書規(guī)定的治療劑量范圍內(nèi)，每次用藥的劑量、頻次、用藥時間、服藥方法等采取個體化治療方案，以降低ADR，提高患者的用藥依從性，保證足夠療效。

筆者根據(jù)藥品說明書內(nèi)容，判斷是否超說明書用藥，并分析超說明書用藥的類型，對我院2014年10月1日—2014年12月31日門診7 134張?zhí)幏竭M(jìn)行分析，其中超說明書用藥處方293張見表1。

表1　超說明書用藥類型及其構(gòu)成比

2.1精神科超說明書適應(yīng)證用藥

超適應(yīng)證用藥出現(xiàn)的頻率并不高，但影響卻不容忽視，絕大多數(shù)的超適應(yīng)證用藥會使醫(yī)師承擔(dān)很大的風(fēng)險。如鎮(zhèn)靜催眠藥氯硝西泮，其說明書中規(guī)定適應(yīng)證是用于控制各種癲癇，尤其適用于失神發(fā)作、嬰兒痙攣癥、肌陣攣性發(fā)作、運動不能性發(fā)作及Lennox-Gastaut綜合征。參照《中國醫(yī)師藥師臨床應(yīng)用指南》和《中國藥典·臨床用藥須知》，氯硝西泮還可用于治療焦慮及失眠，在實際臨床應(yīng)用中，氯硝西泮治療焦慮失眠能夠起到很好的臨床療效[6-8]。

精神科常見藥物奧氮平除了抗精神病特點以外，臨床上也具有抗抑郁作用。如患者趙某，男性，46歲，診斷為難治性抑郁。醫(yī)師開具了氟西汀30 mg/日、奧氮平5 mg/晚。分析：奧氮平說明書中規(guī)定的適應(yīng)證為精神分裂癥，但國外文獻(xiàn)屢見報道奧氮平對藥物抵抗性抑郁癥、精神病性重癥抑郁、雙向性情感障礙、強(qiáng)迫癥均有良好的療效[9]。臨床上小劑量奧氮平可起到快速控制抑郁、焦慮的作用，在抗抑郁治療的起始階段，配合抗抑郁藥小劑量短期使用，不但克服抗抑郁藥起效慢的缺點，同時對迅速改善睡眠障礙，消除一過性焦慮反應(yīng)，減少消化道癥狀起到了良好的幫助，提高了患者的依從性，顯著提高抗抑郁、抗焦慮療效。

另外，抗抑郁藥艾司西酞普蘭、氟西汀、抗精神病藥利培酮、奧氮平藥品說明書上并未提及有關(guān)特殊人群用藥(兒童用藥)方面的臨床使用方法。但這些藥品在臨床上用于兒童抑郁癥、精神分裂癥的治療，收獲了很好的臨床療效。由江開達(dá)教授主編的《抑郁障礙防治指南》和舒良教授主編的《精神分裂癥防治指南》，明確提出上述藥物可應(yīng)用于兒童，美國FDA也已批準(zhǔn)了這樣的應(yīng)用。

2.2精神科超說明書用法、用量用藥

精神科超說明書以外用法、用量出現(xiàn)頻率相對較高，精神科患者是用藥群體中特殊的群體，往往需要長期服藥以控制病情或減少復(fù)發(fā)，有的短則1～2年、長則10余年或數(shù)十年，對于長期用藥的安全性和用法、用量，說明書不可能提供，這就需要臨床醫(yī)師根據(jù)患者長期用藥的耐受性和安全性視情況而定。

如患者郭某，女性，45歲，診斷為精神分裂癥。醫(yī)師開具了阿立哌唑片1次10 mg、1日2次。分析：一項研究結(jié)果顯示，阿立哌唑口服1次10～15 mg，1日2次，測得其平均血藥濃度為(371.2+36.6)ng/ml，在5～800 ng/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，最低檢測濃度為5 ng/ml。阿立哌唑說明書中用法是1日1次給藥，但臨床實際情況中每日分次給藥療效良好、ADR較少，并且按照一般的抗精神病藥使用規(guī)律，藥物的療效由每日總劑量決定，與是否分次服用關(guān)系不大，分次使用可降低藥物的峰谷濃度，減輕副作用，提高患者長期用藥的依從性[10]。

另外，抗精神病藥富馬酸喹硫平說明書只寫了1日2次的給藥方式，但實際臨床實踐中醫(yī)師會根據(jù)其具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，且個體差異較大等特點，參照《精神藥理學(xué)精要：處方指南》實施個體化用藥，以保證臨床療效。有些患者1日1次給藥很合適，睡前服用。既能改善精神癥狀，減少白天用藥后產(chǎn)生的困倦，又能促進(jìn)夜間睡眠。有些患者需分為2～3次服用，既能起到治療作用，又能減輕鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)，從而提高服藥依從性。

值得一提的是，由于精神科藥品的特殊性，藥品在加量、減量或停藥時需根據(jù)患者的耐受情況逐漸加量或減量，尤其是停藥時，稍有不慎，病情極易反復(fù)，還會出現(xiàn)ADR及停藥綜合征等嚴(yán)重后果，但說明書中并不會明確寫出來，只有“逐漸加量或減量”“遵醫(yī)囑”等模糊字眼。在臨床實際情況中，臨床醫(yī)師往往會根據(jù)經(jīng)驗對患者實施個體化用藥，以確?；颊叩睦婧团R床滿意療效。

2.3精神科超說明書聯(lián)合用藥

對于難治性精神分裂癥、抑郁癥，以及有以下情況發(fā)生的患者：出現(xiàn)ADR需加用另一種藥物予以消除；出現(xiàn)難以控制的癥狀，如頑固性幻聽或出現(xiàn)興奮、激越癥狀、陰性癥狀突出；出現(xiàn)情感癥狀等，這些情況發(fā)生時，臨床醫(yī)師則考慮聯(lián)合用藥，但是根據(jù)藥品說明書2種抗精神病藥同時應(yīng)用即為重復(fù)用藥。

如患者劉某，女性，51歲，診斷為難治性精神分裂癥。醫(yī)師為其開具了氯氮平1次50 mg、1日3次和利培酮1次2 mg、1日2次。分析：在治療難治性精神分裂癥時，單獨使用氯氮平，副作用較大，患者難以忍受。2種藥物聯(lián)用，臨床療效好，隨著時間推移臨床癥狀改善迅速，而且ADR輕微，基本可以耐受?！毒穹至寻Y防治指南》和《精神藥理學(xué)精要：處方指南》都支持這一應(yīng)用。

這種情況還多見于鎮(zhèn)靜催眠藥，臨床上鎮(zhèn)靜催眠藥可用來治療焦慮、失眠等。另外，根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，不同的鎮(zhèn)靜催眠藥治療失眠時各有特點：有的對入睡困難效果好，有的則對早醒效果好，有的對延長睡眠效果好。臨床上患者有焦慮、失眠比較嚴(yán)重的情況時，醫(yī)師根據(jù)藥物治療特點聯(lián)用，臨床上往往會收獲滿意的療效，同時還可減少ADR和成癮性的發(fā)生；但根據(jù)說明書，2種鎮(zhèn)靜催眠藥同時應(yīng)用，即為重復(fù)用藥，由此帶來的用藥風(fēng)險，卻由臨床醫(yī)師承擔(dān)。

3精神科“超說明書用藥”合理性的探討

超說明書用藥在精神科醫(yī)療實踐中有存在的必然性和合理性。從倫理學(xué)和實際臨床用藥角度出發(fā)，醫(yī)師為患者利益考慮，進(jìn)行的超說明書用藥應(yīng)當(dāng)鼓勵；然而，由此帶來的倫理、法律問題也不容忽視，臨床醫(yī)師往往處于進(jìn)退兩難的選擇，正是因為這些原因，超說明書用藥進(jìn)入了尷尬境地。

3.1引發(fā)用藥風(fēng)險，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險加大

藥品是一把“雙刃劍”，在治療疾病的同時也會出現(xiàn)ADR。即使在正常用法、用量下和在說明書規(guī)定的范圍內(nèi)也可能引起副反應(yīng)。當(dāng)臨床醫(yī)師超說明書用藥時，一旦出現(xiàn)任何用藥風(fēng)險，卻是醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師直接承擔(dān)責(zé)任。由于藥品說明書簡單明了，經(jīng)常被法官作為“診療規(guī)范”去衡量醫(yī)師用藥行為正確與否。此外，由于我國尚未對超說明書以外使用明確立法和出臺相關(guān)的指導(dǎo)意見，超說明書用藥也可能給醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)師帶來更多的法律糾紛。

3.2藥費報銷問題

隨著醫(yī)保覆蓋人群范圍越來越大，超說明書用藥給藥費報銷帶來了一個突出的問題。目前，對超說明書用藥是否納入保險支付范圍還存在較大爭議，明確規(guī)定超說明書用藥保險支付相關(guān)問題的國家共有4個。其中，除日本明確不予以報銷外，美國、德國和意大利均對超說明書用藥有不同范圍的報銷[11-12]。但在我國，醫(yī)保部門是嚴(yán)格按照藥品說明書來審核醫(yī)師的用藥，對于超說明書用藥，醫(yī)保部門是拒付的。

4管理決策探討

4.1建立高效的醫(yī)患溝通機(jī)制，確保超說明書用藥的合理性

作為超說明書用藥主體的臨床醫(yī)師，首先應(yīng)當(dāng)不斷提高專業(yè)知識水平，積累足夠的超說明書用藥的臨床經(jīng)驗，對超說明書用藥應(yīng)有必要的科學(xué)依據(jù)、會診意見、充分的臨床實踐和相關(guān)文獻(xiàn)、研究報道等，避免用藥隨意性和藥物濫用，減少發(fā)生醫(yī)療糾紛的可能。證據(jù)可信度由大到小應(yīng)是：指南、診療規(guī)范、臨床路徑、專家共識、Meta分析或隨機(jī)對照試驗結(jié)果、非隨機(jī)對照的研究結(jié)果、專家的個人經(jīng)驗[3]。其次，臨床醫(yī)師還需了解所用藥物的藥理、藥效以及毒副作用等，有責(zé)任對效益風(fēng)險進(jìn)行評估，保證用藥安全。再次，臨床醫(yī)師應(yīng)有自我保護(hù)意識，對于超說明書用藥應(yīng)簽署知情同意書，對風(fēng)險較大的藥物應(yīng)向上級匯報和備案。建議臨床醫(yī)師在進(jìn)行超說明書用藥前與患者進(jìn)行溝通，幫助患者了解超說明書用藥的相關(guān)問題和可能風(fēng)險：(1)是否有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；(2)是否比已獲批準(zhǔn)的其他藥物治療方案效果更好；(3)超說明書用藥的利和弊；(4)是否納入醫(yī)保支付范圍。有些情況下的超說明書用藥，也可獲得保險公司的報銷補(bǔ)償[13-14]。

4.2臨床藥師的監(jiān)督和指導(dǎo)作用

強(qiáng)化臨床藥師在超說明書用藥中的監(jiān)督和指導(dǎo)作用，加大對超說明書用藥的監(jiān)控力度，減少不合理用藥[15]。臨床藥師對超說明書用藥應(yīng)謹(jǐn)慎行事，分析判斷臨床醫(yī)師的用藥是否合理，把好合理用藥關(guān)。同時，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，了解醫(yī)學(xué)、藥學(xué)發(fā)展動態(tài)，深入臨床與醫(yī)師溝通，研究文獻(xiàn)資料，對藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)性質(zhì)、藥動學(xué)、藥效學(xué)、藥物相互作用、ADR、禁忌證的研究，不斷提高判斷藥品說明書之外用法的合理性、科學(xué)性的能力。另外，為使“藥品說明書之外的用法”更加安全、合理、規(guī)范，臨床藥師可提供可靠的科學(xué)理論、權(quán)威的學(xué)術(shù)資料和臨床實踐證據(jù)，經(jīng)醫(yī)院藥事委員會討論、研究、審批和備案，作為藥師審核、調(diào)配處方的依據(jù)[16]。

4.3監(jiān)管部門的管理作用

對于監(jiān)管機(jī)構(gòu)，由于“超說明書用藥”的存在具有必然性和必要性，并且對醫(yī)學(xué)的進(jìn)步具有推動作用，因此應(yīng)對合理的超說明書用藥給予肯定，并且制訂超說明書用藥指導(dǎo)原則或指南。同時，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)管醫(yī)藥企業(yè)擴(kuò)大宣傳的問題，而且要對期刊雜志等專業(yè)資料的報道進(jìn)行審查，確保醫(yī)護(hù)人員能夠獲得真實、可靠的信息[17]。

迄今為止，我國尚未形成一個完整的藥品上市后再評價法規(guī)體系，缺乏對藥品上市后再評價的內(nèi)容、技術(shù)指導(dǎo)原則、實施方式、工作程序、藥品再評價與藥品注冊管理關(guān)系的明確的法律規(guī)定。對政府部門、生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等在此領(lǐng)域的職責(zé)劃分也尚不明確，應(yīng)細(xì)化這些條款，制訂相應(yīng)的管理辦法和實施條例[3]。

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Analysis and Discussion on Off-label Drug Use in Psychiatry Department

ZHAO Xiaoyan, LIU Xiuping, WANG Jun, SU Mingjie

(Dept.of Pharmacy, Beijing Huilongguan Hospital, Beijing 100096, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To realize the application status of off-label drug use in psychiatry department, and to provide reference for the formulation of management for off-label drug use in psychiatry department. METHODS: The rationality and necessity of off-label drug use in psychiatry department of Beijing Huilongguan Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”) were analyzed, and then countermeasures and suggestions on off-label drug use were put forward. RESULTS: The application of off-label drug use in clinical cases was rational and necessary to some extent, yet the inspection to the clinical use of psychotic drugs should be implemented. CONCLUSIONS: It is necessary to establish effective regulatory measures by supervision department, adopt effective mechanism of communication between medical staff and patients by medical institutions, and strengthen the supervision and guidance of pharmacists, so as to reduce irrational drug use and risk of off-label drug use.

KEYWORDSPsychiatry; Off-label drug use; Rational drug use

(收稿日期：2015-07-03)

中圖分類號R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)04-0560-04

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：jiushiaini82@163.com