張玉溪

(河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000)

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溫腎健脾、通絡(luò)壯骨法治療慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥療效觀察

張玉溪

(河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000)

[摘要]目的觀察溫腎健脾、通絡(luò)壯骨法治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥(OP)的療效及對骨密度、肺功能、細(xì)胞因子、血鈣、血磷、堿性磷酸酶的影響，探討該法治療COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制。方法將84例COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為2組，對照組給予氧療、化痰、解痙平喘、碳酸鈣D3片和鮭魚降鈣素常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫腎健脾、通絡(luò)壯骨的肉丹湯治療，觀察2組的臨床療效及治療前后骨密度、肺功能、細(xì)胞因子(LI-6、TNF-α)、血鈣、血磷、堿性磷酸酶(AKP)的變化。結(jié)果治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05)。治療后2組IL-6及血鈣水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組肺功能及TNF-α、AKP水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組上述各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。結(jié)論溫腎健脾、通絡(luò)壯骨的肉丹湯治療COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥療效好，可增加骨密度、改善肺功能，降低TNF-α和血清AKP水平可能是其發(fā)揮臨床治療效果的作用機(jī)制。

[關(guān)鍵詞]溫腎健脾、通絡(luò)壯骨法；慢性阻塞性肺疾病；骨質(zhì)疏松；肺功能

骨質(zhì)疏松是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者一重要的并發(fā)癥，隨著COPD的進(jìn)展，骨質(zhì)疏松發(fā)生率也逐漸升高，GOLDⅢ期COPD患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率為9.6%，GOLD Ⅳ期患者骨則17.9%，對于需要進(jìn)行肺移植的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)59%[1-2]。骨質(zhì)疏松除嚴(yán)重影響COPD患者的生命質(zhì)量外，還會導(dǎo)致患者脊柱后彎，進(jìn)而影響呼吸功能如1 s用力呼氣容積、最大呼氣流速、50%肺活量最大呼氣量、功能殘氣量等[3]，造成患者預(yù)后差。目前還沒有任何方法可降低COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者的病死率，各國指南、共識中的治療方案仍以經(jīng)驗(yàn)性為主，防治形勢不容樂觀。近年中西醫(yī)結(jié)合治療骨質(zhì)疏松被證實(shí)有明顯療效[4]。本研究觀察了溫腎健脾、通絡(luò)壯骨的肉丹湯治療COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的療效，并初步探討其可能的作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[5]和世界衛(wèi)生組織(WHO)給出的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，T值<2.5為骨質(zhì)疏松癥，同時(shí)使用L1—4或股骨頸的T值，以上述部位最低值來統(tǒng)計(jì)，只要1個(gè)部位達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)即診斷骨質(zhì)疏松;中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中腎虛精虧、氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)：主癥為咳嗽、咳痰、動則氣促、腰背疼痛、行動困難；次癥為口唇發(fā)紺、倦怠乏力、畏寒肢冷、腰膝酸軟、耳聾、耳鳴、下肢沉重?zé)o力；舌脈:舌質(zhì)淡胖，苔白或膩，脈沉細(xì)弦。以上診斷標(biāo)準(zhǔn)為主癥必備，兼有次癥2項(xiàng)并結(jié)合舌脈即可判定。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①符合COPD和骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)及腎虛精虧、氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)；②1個(gè)月內(nèi)未參加其他藥物臨床研究；③自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①入住重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的重癥COPD急性發(fā)作者[8]；②合并支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等原發(fā)肺部疾病者；③患有影響骨代謝疾病如糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等內(nèi)分泌疾病，慢性腎臟病，結(jié)締組織病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及長期臥床者；④服用影響骨代謝藥物(長期口服糖皮質(zhì)激素、抗驚厥藥、免疫抑制劑、維生素D等)者；⑤過敏體質(zhì)或?qū)υ撗芯克幬镞^敏者；⑥依從性差、言語交談?wù)系K者；⑦合并精神性疾病者。

1.4一般資料選擇2009年1月—2014年12月河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院呼吸二科收治的84例COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松腎虛精虧、氣虛血瘀證患者，均符合上述診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對照組42例，男30例，女12例；年齡55～78(66.3±11.47)歲；病程4～16年。治療組42例，男31 例，女11例；年齡52～79(64.5±12.6)歲；病程3.5～17年。2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法2組均給予氧療、化痰、解痙平喘、每天口服碳酸鈣D31片(含元素鈣600 mg和維生素D 125 IU)和鮭魚降鈣素100 μg皮下注射(1次/d)等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予溫腎健脾、通絡(luò)壯骨的中藥肉丹湯治療，組方：肉蓯蓉24 g、桑寄生15 g、杜仲12 g、山茱萸12 g、淫羊藿15 g、黃芪15 g、白術(shù)12 g、丹參30 g、桃仁10 g、甘草6 g，每天1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次空腹溫服，每次150 mL。2組均以2個(gè)月為1個(gè)療程，治療期間停用其他治療骨質(zhì)疏松中藥。

1.6觀察項(xiàng)目①2組治療3個(gè)療程后臨床療效。參考《臨床疾病診斷依據(jù)治療好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[9]進(jìn)行療效判定：動則氣促、腰背疼痛、行動困難癥狀減少或消失為顯效；動則氣促、腰背疼痛、行動困難癥狀減輕為有效；動則氣促、腰背疼痛、行動困難癥狀無改善或病情惡化加重為無效；其中顯效和有效為緩解。②2組治療前及治療3個(gè)療程后L1—4骨密度。采用雙能X射線密度儀，由具有骨密度檢測資質(zhì)的專門人員測量L1—4后前位和股骨頸的骨密度。③2組治療前及治療3個(gè)療程后肺功能。用德國耶格(JAEGER)公司生產(chǎn)的OP-TipIEX780肺功能儀，專人測定1 s用力呼氣容積和功能殘氣量。④2組治療前及治療3個(gè)療程后血清IL-6、TNF-α水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)(雙抗體夾心)按照ELISA試劑說明書檢測。④2組治療前及治療3個(gè)療程后血清鈣(Ca2+)、磷(P)、堿性磷酸酶(AKP)水平。采靜脈血，使用美國產(chǎn)貝克曼庫爾AU5800全自動生化分析儀檢測。

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=4.27，P<0.05。

2.22組治療前后L1—4骨密度比較2組治療前L1—4骨密度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組骨密度均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且治療組改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后L1—4骨密度比較

注: ①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后肺功能比較2組治療前1 s用力呼氣容積、功能殘氣量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后1 s用力呼氣容積、功能殘氣量均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組上述各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后細(xì)胞因子水平比較2組治療前血清細(xì)胞因子IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組IL-6水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而ITNF-α水平均明顯低于治療前(P<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.52組治療前后血Ca2+、P、AKP水平比較2組治療前血Ca2+、P、AKP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清Ca2+、P與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而AKP均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表5。

表3　2組治療前后肺功能比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4　2組治療前后細(xì)胞因子水平比較±s，pg/mL)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表5　2組治療前后血Ca2+、P、AKP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3討論

骨質(zhì)疏松是以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的，致使骨的脆性增加以致易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。而COPD患者組織細(xì)胞長時(shí)間缺氧可使胃腸道對鈣的吸收減少，且影響腎皮質(zhì)細(xì)胞線粒體內(nèi)羥化酶的功能，使膠原合成減少；同時(shí)長期慢性缺氧會影響腎臟的功能，使肝、腎臟中1，25-(OH)2-D3生成減少，而該成分可增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性，抑制破骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)骨礦化，從而使骨的分解作用減弱[10]。另外COPD患者因飲食差、戶外活動少，日曬不足，可導(dǎo)致維生素D缺乏，導(dǎo)致鈣重吸收減少，鈣離子隨尿液大量從腎臟排出。故COPD患者容易繼發(fā)骨質(zhì)疏松。

骨質(zhì)疏松屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”范疇。其病機(jī)是腎精虧虛、氣虛血瘀、骨不得養(yǎng)、骨枯不堅(jiān)，久病多虛多瘀是其基本的病理特點(diǎn)。因此，對于COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療,溫腎健脾補(bǔ)氣是根本，活血是關(guān)鍵?！夺t(yī)經(jīng)精義》指出：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也；髓者，腎精所生，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強(qiáng)?！蹦I精虧則骨髓失養(yǎng)而痿軟，髓無以得生，髓在骨內(nèi)，髓不足則骨無所養(yǎng)而致骨質(zhì)脆弱無力，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。脾為后天之本，氣血生化之源，骨骼離不開后天氣血的榮養(yǎng)，健運(yùn)失司，化源不振，則無以養(yǎng)骨榮髓；氣虛運(yùn)血無力，絡(luò)脈瘀阻，精微物質(zhì)輸送不到骨髓，骨枯不堅(jiān)。為此，本研究采用溫腎健脾、通絡(luò)壯骨法治療COPD繼發(fā)骨質(zhì)疏松。自擬肉丹湯方中肉蓯蓉、桑寄生、杜仲、山茱萸、淫羊藿補(bǔ)腎填髓；黃芪、白術(shù)、甘草補(bǔ)氣健脾，益生化之源；丹參、桃仁活血通絡(luò)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，肉蓯蓉具有雄性激素作用[11]；杜仲具有促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和生長及附著作用[12]；淫羊藿可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及骨形成活性，促進(jìn)骨髓細(xì)胞DNA合成，加快骨組織蛋白質(zhì)合成及成骨細(xì)胞生長，促進(jìn)機(jī)體對鈣的吸收與利用[13-16]。丹參可增加成骨細(xì)胞數(shù)量、活性，抑制破骨母細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而降低破骨細(xì)胞數(shù)目、活性；同時(shí)還可以促進(jìn)骨較原合成，加速骨形成的功能[17]。健脾藥可以促進(jìn)1，25-(OH)2-D3的生成，促進(jìn)腸道對鈣、磷等微量元素、氨基酸及蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收?；钛鏊幬锊粌H可以減少破骨細(xì)胞生成，抑制骨吸收功能，還具有促進(jìn)成骨細(xì)胞的生成，加速骨形成的功能。本研究結(jié)果提示，2組治療后L1—4骨密度增加，肺功能改善，且治療組改善情況均明顯優(yōu)于對照組。說明中藥肉丹湯治療COPD合并骨質(zhì)疏松有增加成骨細(xì)胞的分化和增殖、抑制破骨細(xì)胞的吸收活動、刺激骨形成、增加骨礦含量、提高骨密度、改善肺功能作用。

經(jīng)研究表明，COPD患者即使病情平穩(wěn)，仍有炎癥細(xì)胞長期存在。這些炎癥因子產(chǎn)生于肺部，從肺部進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，擴(kuò)散于全身，這種全身性低水平慢性炎癥，會導(dǎo)致包括骨質(zhì)疏松在內(nèi)的一系列并發(fā)癥，即COPD的肺外表現(xiàn)[18]。其中TNF-α在局部高度聚集可以直接刺激局部破骨細(xì)胞的形成，破骨細(xì)胞過于活躍，骨吸收明顯大于骨形成，骨膠原成熟、轉(zhuǎn)換和骨礦化受影響，導(dǎo)致骨量減少，形成骨質(zhì)疏松[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組血清TNF-α水平明顯低于對照組，2組治療后血清IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組AKP水平均較治療前明顯降低，且治療組明顯低于對照組。說明肉丹湯對LI-6影響有限，但可明顯降低血清TNF-α及AKP水平。

綜上所述，湯溫腎健脾、通絡(luò)壯骨的肉丹湯治療COPD繼發(fā)OP療效好，可增加骨密度、改善肺功能，降低TNF-α和血清AKP水平可能是其發(fā)揮臨床治療效果的作用機(jī)制。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Jorgensen NR，Schwarz P． Osteoporosis inchronic obstructivepulmonarydiseasepatients[J]． Curr Opin Pulm Med，2008，14(2)：122-127

[2]Vrieze A，de Greef MH，Wijkstra PJ，et al． Low bone mineraldensity in COPDpatientsrelated to worse lung function，lowweightand decreased fat-freemass[J]． Osteoporos Int，2007，18(9)：1197-1202

[3]Cavailles A，Brinchault-Rabin G，Dixmier A，et al． Comorbidities of COPD[J]． Eur Respir Rev，2013，22(130)：454-475

[4]李鼎鵬，謝興文，宋敏，等. 進(jìn)五年中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志，2014,20(3)：301-304

[5]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2007,30(1)：8-17

[6]中華醫(yī)學(xué)會. 臨床診療指南：骨質(zhì)疏松癥和骨礦鹽疾病分冊[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2006

[7]國家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京：中國中醫(yī)藥科技出版社，2002

[8]中華醫(yī)學(xué)會呼吸學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2013,36(4)：255-264

[9]孫傳興. 臨床疾病診斷依據(jù)治療好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M]. 2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，1998:42

[10] 宋穎芳，柏長青，戚好文，等． 1，25-二羥維生素D3對哮喘小鼠氣道重塑及基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)的影響[J]． 細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2008，24(5)：527-531

[11] 何偉，宗桂珍，武桂蘭，等． 肉蓯蓉中雄性激素樣作用活性成分的初探[J]． 中國中藥雜志，1996，21(9)：564-565

[12] 林軍，李幼琴，李萬紅，等． 杜仲葉提取物/CPC復(fù)合載體對大鼠成骨細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]． 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2008，37(1)：78-82

[13] 佟巖．鄺寧子，沓小容，等． 淫羊藿及其復(fù)方中藥制劑防治骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用[J]． 遼寧藥物與臨床，2002，5(1)：45-46

[14] 鮑加榮，楊繼文，李樹峰，等． 淫羊藿苷對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的影響[J]． 衛(wèi)生研究，2005，34(2)：191-193

[15] 陳克明，葛寶豐，馬慧萍，等． 淫羊藿苷對體外培養(yǎng)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨性分化的影響[J]． 中國骨質(zhì)疏松雜志，2008，14(9)：642-645

[16] 董遠(yuǎn)芳． 淫羊藿等中藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床觀察[J]． 中藥材，2004，27(8)：620-622

[17] 張曉燕，崔燎，吳鐵． 丹參素防治去卵巢大鼠牙槽骨骨量的丟失[J]． 口腔醫(yī)學(xué)研究，2008，24(2)：148-151

[18] Sinden NJ，Stockley RA． Systemic inflammation and comorbidity in COPD：a result of，overspill of inflammatory mediators from the lungs? Review of the evidence[J]． Thorax，2010，65(10)：930-936

[19] Teitelbaum SL． Osteoclasts：what do they do and how do they do it？[J]. Am J Pathol，2007，170(2)：427-435

Observation of Wenshen Jianpi and Tongluo Zhuanggu therapy on chronic obstructive pulmonary Disease with secondary osteoporosis

ZHANG Yuxi

(Xinxiang Centre Hospital，Xinxiang 453000,Henan, China)

Abstract:Objective It is to observe the effect of Wenshen Jianpi and Tongluo Zhuanggu therapy on chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with secondary osteoporosis (OP), and on bone mineral density and pulmonary function, cellular factor, blood calcium, phosphorus, alkaline phosphatase (AKP), thus to explore the possible treatment mechanism for COPD with OP. Methods 84 patients with COPD and secondary OP were randomly divided into control group and treatment group, the control group was given routine medication(oxygen therapy, expectorant, antispasmodic and asthma, calcium D3 tablets and salmon calcitonin),the treatment group was given Wenshen Jianpi and Tongluo Zhuanggu therapy on the basis of treatment in control group. The clinical efficacy and the changes of bone mineral density and pulmonary function, IL-6, TNF-α, serum calcium, phosphorus, AKP before and after treatment in both groups were observed. Results The effective rate in the treatment group was higher than that in the control group(P<0.05). The levels of IL-6 and blood calcium didn’t change much after treatment compared with that before treatment in both groups, the differences were not significant (P>0.05). Pulmonary function and the levels of TNF-α and AKP were significantly improved after treatment in both groups, and the improvements of every indexes in treatment group were better than those in control group (P<0.05). Conclusion Wenshen Jianpi and Tongluo Zhuanggu therapy has a good curative effect on COPD with secondary OP, which can increase bone density and improve lung function, reducing the levels of cytokine TNF-α and serum AKP and etc, and these effects may be one important mechanism of its clinical effects.

Key words:Method of warming kidney and invigorating spleen and tongluo zhuanggu; chronic obstructive pulmonary disease; pulmonary function

[收稿日期]2015-12-06

[中圖分類號]R563

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)14-1502-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.007

[作者簡介]張玉溪，男，副主任醫(yī)師，從事呼吸內(nèi)科臨床工作。