周建偉，趙　軍，車向京，張瑞剛，蘇東輝，燕子安

(1. 河北省昌黎縣人民醫(yī)院，河北 昌黎 066600;2. 河北省秦皇島市第二醫(yī)院，河北 昌黎 066600)

?

重組人腦利鈉肽聯合低分子肝素鈣對重癥肺心病心力衰竭患者炎性細胞因子的影響

周建偉1，趙軍2，車向京1，張瑞剛1，蘇東輝1，燕子安1

(1. 河北省昌黎縣人民醫(yī)院，河北 昌黎 066600;2. 河北省秦皇島市第二醫(yī)院，河北 昌黎 066600)

[摘要]目的探討重組人腦利鈉肽(rhBNP)聯合低分子肝素鈣對重癥肺心病心力衰竭患者神經內分泌激素的影響。方法選擇重癥肺心病心力衰竭患者70例，隨機分為對照組和研究組各35例。對照組予常規(guī)治療，研究組在常規(guī)治療的基礎上加用rhBNP聯合低分子肝素鈣。治療前后均用心電監(jiān)護儀監(jiān)測，測定血漿TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP含量。結果治療后研究組LVEF較對照組明顯升高，p(O2)值明顯升高、p(CO2)值明顯降低，差異有統計學意義(P均<0.05)。2組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，研究組較對照組各項指標均明顯降低(P均<0.05)。結論采用rhBNP聯合低分子肝素鈣治療肺心病心力衰竭患者能夠降低炎性細胞因子和血漿BNP水平，進而改善心肺功能。

[關鍵詞]重組人腦利鈉肽；低分子肝素鈣；肺心病心力衰竭；炎性細胞因子

肺源性心臟病(肺心病)是因肺組織、肺動脈血管或胸廓的慢性病變引起肺組織結構和功能異常，產生肺血管阻力增加，肺動脈壓力增高，使右心室擴大、肥厚，引起右心衰竭[1]。B型腦利鈉肽(BNP)具有強大的擴張血管、利鈉、利尿作用，以調節(jié)體內水、電解質平衡和血壓，維持內環(huán)境的穩(wěn)定。重組人腦利鈉肽(rhBNP)是基于DNA基因重組技術合成的一種新型抗心力衰竭藥物，與內源性BNP具有相同的氨基酸排序和作用機制[2]。近年來研究表明心力衰竭患者血清炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、高敏C反應蛋白(hs-CRP)異常，改善炎性細胞因子濃度有助于心血管疾病的預防。本研究在于探討應用rhBNP聯合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭中炎性細胞因子的變化，分析心功能與血清炎性細胞因子、BNP間的關系，探討rhBNP聯合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭的機制。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2013年1月—2014年12月在昌黎縣人民醫(yī)院住院治療的重癥肺心病心力衰竭患者70例，所有患者診斷參考《內科學》[3]中肺心病的診斷標準，心力衰竭診斷參考中華醫(yī)學會心血管病學分會(2007年)提出的心力衰竭標準[4]，心功能分級采用美國紐約心臟病協會分級標準，均為Ⅲ～Ⅳ級。隨機分為2組：研究組35例，男21例，女13例；年齡(69.0±8.5)歲；病程(7.8±3.1)年；心功能：Ⅲ級16例，Ⅳ級19例。對照組35例，男22例，女14例；年齡(6.8±9.3)歲；病程(7.5±2.8)年；心功能：Ⅲ級17例，Ⅳ級18例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組給予基礎治療：止咳平喘、祛痰、降肺動脈壓、強心、利尿劑、血管擴張劑以及抗感染等藥物以及糾正水電解質紊亂和維持酸堿平衡等綜合治療。研究組在基礎治療的基礎上加用凍干rhBNP聯合低分子肝素鈣治療。方法：rhBNP負荷劑量1.5 μg/kg勻速靜脈注射(90 s左右)，繼續(xù)0.007 5 μg/(kg·min)微量泵入3 d，同時應用低分子肝素鈣5 000 IU皮下注射，12 h 1次，療程7 d。

1.3觀察指標①所有患者治療前后均用心電監(jiān)護儀測定心率(HR)、呼吸頻率(RR)、平均動脈壓(MAP)。②行二維超聲心動圖檢查：采用連續(xù)多普勒測量右心室內徑(RVID)、左室射血分數(LVEF)，根據收縮期三尖瓣反流壓力階差(TRPG)估測PAP，即PAP=TRPG+10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。③血氣分析：2組治療前后采用一次性動脈血氣針穿刺橈動脈方法采集血氣標本，測定p(CO2)、p(O2)。④所有患者治療前后清晨采取空腹靜脈血5 mL，測定TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP含量，TNF-α、IL-6采用ELISA法測定，hs-CRP采用散射免疫比濁法測定，BNP采用免疫發(fā)光法測定。

1.4療效判定標準顯效：呼吸困難明顯減輕，水腫明顯消退，肺部啰音明顯減少，肝臟回縮，24 h尿量增多，心率降至100次/min以下，心功能改善2級；有效：以上癥狀、體征部分改善或好轉，心功能改善1級；無效：以上癥狀、體征無明顯變化或加重，心功能無明顯改善甚至惡化。顯效加有效為總有效。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，計數資料采用2檢驗，計量資料以均數±標準差±s)表示，組間均數比較采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床療效比較2組治療1個療程后，研究組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2治療前后心功能和動脈血氣分析指標比較2組治療后RVID、PAP均較治療前明顯降低(P均<0.05)，LVEF明顯提高(P均<0.05)；研究組治療后LVEF較對照組明顯升高(P<0.05)。2組治療后動脈血氣分析中p(CO2)降低、p(O2)升高(P均<0.05)；研究組p(O2)較對照組明顯升高、p(CO2)值明顯降低(P均<0.05)。2組治療前后MAP值比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.3治療前后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平比較2組治療后血清TNF-α、IL-6、hs-CRP和BNP水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且研究組各項指標均較對照組明顯降低(P均<0.05)。見表3。

2.4指標間的關系分析Pearson相關性分析顯示，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平與心功能等級呈正相關(r=0.526，0.619，0.482，0.848，P均<0.05)，p(O2)與心功能等級呈負相關(r=-0.706，P<0.05)，TNF-α、IL-6、hs-CRP與BNP呈正相關(r=0.563,0.526,0.479，P均<0.05)。

表2　2組治療前后心功能和動脈血氣指標比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3　2組治療前后血清炎性因子和BNP比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3討論

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有進行性發(fā)展不完全可逆性氣流受限為特征的慢性呼吸道炎癥性疾病，由于環(huán)境污染導致其患病率呈逐年升高趨勢。COPD晚期患者常合并慢性肺心病，是產生慢性肺源性心臟病的主因[5]。慢性肺心病是因肺組織血管或胸廓慢性疾病所致的肺組織結構和功能障礙，增加了肺血管阻力和肺動脈壓力，從而使右心室肥厚擴張，嚴重者可導致右心衰竭。一項國內的隨訪研究報道，COPD患者在隨訪8～12年期間，約有25%進展為慢性肺心病[6]。COPD合并肺心病患者常因感染或疾病發(fā)展而出現心力衰竭，甚至死亡。

近年來研究發(fā)現[7]，心力衰竭導致神經內分泌的過度激活，造成BNP的合成與釋放增加。血漿BNP水平與心力衰竭存活分數存在顯著負相關，即BNP水平越高其生存期越短。慢性肺心病患者的肺毛細血管網嚴重破壞，對BNP的降解清除能力降低，心力衰竭患者內源性BNP顯著升高，在頑固性心力衰竭患者內源性BNP水平升高4倍，仍不能抑制過度激活的神經內分泌系統。因此，外源性補充腦利鈉肽成為治療心力衰竭的新方法。現有大量的臨床試驗證據表明，rhBNP治療心力衰竭、改善心功能有良好的效果。一項雙盲隨機對照臨床試驗比較了有靜息時呼吸困難的急性充血性心力衰竭患者加用rhBNP和硝酸甘油的臨床療效，與在常規(guī)治療的基礎上加用硝酸甘油組相比，rhBNP能明顯降低肺毛細管鍥壓，改善患者的呼吸困難等癥狀，治療效果顯著[8]。通常在住院治療過程中，對應用常規(guī)藥物治療效果不佳的患者加用rhBNP持續(xù)靜脈滴注。肺心病患者由于長期缺氧、二氧化碳潴留，使肺血管痙攣收縮，血管阻力增加，繼發(fā)性紅細胞增多，引起血液黏度增加，加重患者病情。低分子肝素鈣可降低血液黏稠度，保護血管內皮功能，抑制血液的高凝狀態(tài)，延緩心功能的惡化[9]。本研究結果顯示，rhBNP聯合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭患者心肺能得到明顯改善，臨床療效明顯。

肺心病發(fā)作的主要原因是呼吸道感染。TNF-ɑ、IL-6是最為常見的炎癥因子，兩者相互促進，加速炎癥的發(fā)展引起氣道結構重塑和阻塞，致使心臟壁增厚擴張，造成心力衰竭[10]。TNF-ɑ是一種多效生物活性的調節(jié)因子，主要由活化的巨噬細胞合成和分泌，誘導炎癥細胞黏附游走和浸潤，破壞肺組織結構,可增強中性粒細胞對細胞外蛋白的破壞能力，促進炎癥反應。IL-6是由免疫和非免疫細胞產生，其在炎癥反應和應激反應刺激下可誘導肝細胞合成多種急性期蛋白，這些反應蛋白與其他細胞因子相互協同，加重了疾病。hs-CRP是炎癥反應的敏感指標，在炎癥狀態(tài)下，由一些細胞因子刺激肝臟產生并釋放入血，機體在hs-CRP的作用下產生特定的病理生理變化，誘導心肌細胞凋亡，加劇心力衰竭[11]。

BNP其主要生理作用為擴張血管，促進排鈉利尿，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統等神經激素系統，降低心臟負荷，改善心臟功能[12]。心力衰竭時，心室容量增加和心臟壓力超負荷刺激心室肌細胞合成分泌BNP增加，致使血漿BNP濃度升高。有研究發(fā)現心力衰竭患者呼吸困難、肺水腫等臨床病情越嚴重，血漿BNP水平越高，BNP水平在嚴重心力衰竭患者明顯高于輕度心力衰竭患者[13]。Harrison等[14]的研究結果顯示，就診時測量血漿BNP水平>480 pg/mL的心力衰竭患者經治療出院后半年期間因心力衰竭再住院或死亡的比率高達42%，血漿BNP<230 pg/mL的心力衰竭患者半年內因心力衰竭再住院或死亡的比率僅為2%。BNP是目前重要的了解心臟功能的標志物，血漿BNP水平可用于評估心力衰竭患者的嚴重程度及預后。心力衰竭患者血漿BNP水平越高，臨床病情越重，預后也越差。

COPD合并肺心病伴心力衰竭患者的TNF-α、IL-6 hs-CRP水平及BNP水平明顯升高，研究發(fā)現，患者的心功能越差，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平越高，其機體炎癥反應越嚴重，心肌被損害越嚴重，p(O2)越低，機體缺氧越嚴重[15-16]。證明了由于COPD患者心功能衰竭和缺氧相互加重，導致病情加劇。本研究結果顯示，rhBNP聯合低分子肝素鈣治療重癥肺心病心力衰竭患者炎性細胞因子明顯降低，血清BNP水平明顯降低。研究相關性分析發(fā)現，TNF-α、IL-6、hs-CRP、BNP水平與心功能等級呈正相關，p(O2)與心功能等級呈負相關，TNF-α、IL-6、hs-CRP與BNP呈正相關。

采用rhBNP聯合低分子肝素鈣治療肺心病心力衰竭患者，能夠降低炎性細胞因子和血液BNP水平，進而改善心肺功能。兩者聯合用藥治療重癥肺心病心力衰竭療效顯著，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1]劉素華. 酚妥拉明與多巴胺并用治療頑固性慢性肺源性心臟病心力衰竭50例[J]. 中國實用醫(yī)學,2013,8(33):152

[2]趙曉燕,張興凱,劉裴,等. 重組人腦利鈉肽治療難治性心力衰竭的療效評價[J]. 中國綜合臨床,2010,26(1):41-43

[3]陸再英,鐘南山. 內科學[M]. 7版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2008：91

[4]中華醫(yī)學會心血管病學分會,中華醫(yī)學會心血管病雜志編輯委員會. 2007中國慢性心力衰竭診斷與治療指南[J]. 心血管病雜志,2007,35(1):1-29

[5]楊瑞紅,何權瀛. 慢性肺源性心臟病的病因與發(fā)病機制[J]. 新醫(yī)學,2005,36(9):502-503

[6]王九伶,聶秀紅,魏兵. 慢性阻塞性肺病BODE評分與疾病嚴重程度關系的研究[J]. 中國實用內科學雜志,2009,19(6):1532-1534

[7]關信民,趙強,李彪,等. 低劑量重組人腦利鈉肽治療心肌梗死后心力衰竭的臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥指南,2011,9(20):179-181

[8]Publication Committee Fov The VMAC Investigators. Intravenous n-esiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2002,287(12):1531-1540

[9]曾國彬,鄭敏輝. 低分子肝素鈣對肺心病心力衰竭患者N-端腦鈉肽前體的影響[J]. 中國老年學雜志,2013,33(17):4313-4314

[10] 安英,李振華,劉小玲,等. 心力衰竭患者細胞因子的變化及其臨床意義[J]. 新疆醫(yī)學,2013,56(2):71-72

[11] 隋東昕,王偉,徐少華,等. 慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)肺動脈高壓患者血清超敏C反應蛋白水平變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥,2012,52(46):77-78

[12] 李紅霞,陳建華. 血漿腦鈉肽對心力衰竭診斷及預后判斷的臨床分析[J]. 中華全科醫(yī)學,2011,9(8):1209-1210

[13] Del RS,Clerico A,Giannessi D,et al. Measurement of brain natriuretic peptide in plasma samples and cardiactissue extracts by means of an immunoradiometric assay method[J]. Scand J Clin Lab Invest,2000,60(2):81-90

[14] Harrison A,Morrison LK,Krishnaswamy P,et al. B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea[J]. Ann Emerg Med,2002,39(2):131-138

[15] 朱海霞. 慢性心力衰竭患者血清白介素6、高敏C反應蛋白和腫瘤壞死因子α水平的變化及臨床意義[J]. 中國全科醫(yī)學,2011,14(10B)：3362-3363

[16] 陸霓虹,楊蕤,楊繼群,等. COPD并肺心病心力衰竭hs-CRP，BNP檢測臨床意義分析[J]. 臨床肺科雜志,2013,18(2):278-279

[收稿日期]2015-11-25

[中圖分類號]R541.5；R541.6

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)14-1565-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.14.031