韓淑花　周彩云　杜麗妍　唐今揚(yáng)　李斌　王鑫

【摘 要】目的：觀察中西醫(yī)結(jié)合治療成人斯蒂爾病的臨床療效。方法：回顧性分析13例成人斯蒂爾病患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸情況等。結(jié)果：13例患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，實(shí)驗(yàn)室檢查示12例患者紅細(xì)胞沉降率及C-反應(yīng)蛋白升高，7例患者白細(xì)胞總數(shù)高于正常者，合并貧血者9例，肝功能異常者6例，類(lèi)風(fēng)濕因子均為陰性。治療上西藥首選糖皮質(zhì)激素，根據(jù)病情酌情加用免疫抑制劑，中藥以清熱涼血、和解少陽(yáng)等辨證治療。隨訪1年期間患者均有緩解，未見(jiàn)明顯加重及復(fù)發(fā)。結(jié)論：中西醫(yī)結(jié)合治療成人斯蒂爾病效果良好，值得進(jìn)一步臨床使用。

【關(guān)鍵詞】 成人斯蒂爾??；中西醫(yī)結(jié)合；辨證施治；糖皮質(zhì)激素

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.01.009

成人斯蒂爾病（adult-onset Stills disease，AOSD）

是一種病因尚不明確的以長(zhǎng)期間歇性發(fā)熱、一過(guò)性多形性皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛為主要臨床表現(xiàn)，并伴有周?chē)准?xì)胞總數(shù)、肝功能受損、轉(zhuǎn)鐵蛋白升高等系統(tǒng)受累的臨床綜合征。自2008年1月至2014年12月，本院風(fēng)濕科先后收治AOSD患者13例，經(jīng)采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療，取得了滿意的效果。為總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，作回顧性分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組13例，男3例，女10例；年齡18～58歲，平均（32.77±12.39）歲，其中35歲以下者7位，占53.8%；病程最短11 d，最長(zhǎng)8年，中位數(shù)6個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 13例患者均符合1992年日本AOSD研究委員會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 主要指標(biāo) ①發(fā)熱 > 39 ℃，并持續(xù)1周以上；②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；③典型皮疹；④白細(xì)胞 > 10×109·L-1（中性粒細(xì)胞 > 80%）。

1.2.2 次要指標(biāo) ①咽痛；②淋巴結(jié)腫大和/或脾大，肝功能異常；③類(lèi)風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。

以上7項(xiàng)診斷指標(biāo)符合5項(xiàng)或以上，其中主要指標(biāo)必須在2項(xiàng)或以上，并排除感染性疾病惡性腫瘤和其他風(fēng)濕性疾病[1]。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、中醫(yī)辨證分型及治療預(yù)后情況。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) ①發(fā)熱：13例患者均有不同程度的發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.3 ℃～40 ℃之間，入院時(shí)體溫在38.5 ℃者8例，占61.54%，多為不規(guī)則熱，熱退后情況良好。②皮疹：13例患者在發(fā)病過(guò)程中均有皮疹出現(xiàn)，多為鮮紅色或暗紅色斑丘疹，伴或不伴瘙癢，多分布于頸前、背部、面部、腹部、四肢，發(fā)熱時(shí)明顯，熱退后一般疹消。③關(guān)節(jié)痛：11例患者入院時(shí)有關(guān)節(jié)痛，以膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)多見(jiàn)，關(guān)節(jié)疼痛時(shí)伴有肌肉酸痛無(wú)力。④咽痛：8例患者合并有咽痛，查體見(jiàn)咽部充血，未見(jiàn)明顯合并扁桃體腫大。⑤脾、淋巴結(jié)腫大：6例患者B超見(jiàn)有脾大，5例合并有淋巴結(jié)腫大，多位于頸部，無(wú)明顯觸痛，熱退后消失。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①紅細(xì)胞沉降率（ESR）：12例患者ESR增快，1例正常（主因帶狀皰疹入院）；ESR 16～130 mm·h-1，平均（64.38±36.33） mm·h-1。

②C-反應(yīng)蛋白（CRP）：所有患者CRP均有不同程度的升高，> 10 mg·L-1者12例；CRP 8.35～

238.7 mg·L-1，平均（82.56±67.85）mg·L-1。

③白細(xì)胞：7例白細(xì)胞升高，其中3例> 15×109·L-1。

④貧血：合并貧血者9例，多為輕中度貧血，主要表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性。⑤肝功能異常者6例。⑥類(lèi)風(fēng)濕因子均為陰性。⑦血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）：10倍以上患者5例，5倍以上者3例，

3倍以上者5例，平均（1375.25±757.42） ng·mL-1。

⑧患者合并有不同程度免疫球蛋白IgG的升高，其中 > 16 g·L-1者6例。

2.3 中醫(yī)辨證分型 發(fā)病過(guò)程中主要為熱熾氣營(yíng)證者7例，熱入少陽(yáng)、寒熱往來(lái)證者2例，風(fēng)濕熱痹證者1例，陰虛內(nèi)熱證者3例；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后考慮主要轉(zhuǎn)為陰虛內(nèi)熱證。

2.4 治療及預(yù)后 13例患者中，5例為初發(fā)，在本院明確診斷，予足量（0.5～1 mg·kg-1）糖皮質(zhì)激素治療；8例為外院診斷明確，糖皮質(zhì)激素治療后復(fù)發(fā)，在本院風(fēng)濕科住院，1例因帶狀皰疹入院，6例足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，1例足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷公藤多甙片治療，1例治療3個(gè)月后加用硫酸羥氯喹治療，在體溫控制平穩(wěn)后逐漸將糖皮質(zhì)激素減量。隨訪1年，1例因服用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)早期股骨頭缺血性壞死，4例逐漸將糖皮質(zhì)激素減至2.5～5 mg·d-1聯(lián)合免疫抑制劑治療，期間未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)，尚未觀察到轉(zhuǎn)化為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。所有患者根據(jù)具體證候中藥處方輔助治療，其中熱熾氣營(yíng)證選用白虎湯合犀角地黃湯加減，熱入少陽(yáng)、寒熱往來(lái)選用小柴胡湯、柴胡桂枝湯加減，陰虛內(nèi)熱證選用青蒿鱉甲湯加減；對(duì)于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)盜汗、心悸等陰虛內(nèi)熱明顯者選用地黃湯類(lèi)加減。

3 討 論

AOSD是一種原因不明的多系統(tǒng)炎癥性疾病，發(fā)病率較低，有報(bào)道其低于1/10萬(wàn)[2]。女性發(fā)病率略高于男性，任何年齡均可發(fā)病，但趨于年輕化，約3/4發(fā)生于16～35歲的青壯年[3]。本研究中發(fā)病情況與報(bào)道一致，年齡最大者58歲，故其合并疾病較少，僅1例患者合并有高血壓，規(guī)范降壓治療，對(duì)本研究治療無(wú)明顯影響。對(duì)于發(fā)病季節(jié)性及地域性尚未見(jiàn)明確的研究報(bào)道，本研究中來(lái)自北京本地的患者居多，未發(fā)現(xiàn)有明顯的季節(jié)性。

目前，本病病因病機(jī)尚未明確，綜合臨床癥狀進(jìn)行診斷比較重要，雖然AOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，但國(guó)內(nèi)外比較公認(rèn)的是1992年日本的Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)，即本研究中采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其準(zhǔn)確率達(dá)到87.1%，敏感度達(dá)到78.6%[4]。由上述標(biāo)準(zhǔn)可以看出，AOSD主要表現(xiàn)為高熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、咽痛、淋巴結(jié)腫大、肝脾大、肝功異常等，其中高熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛是AOSD典型的三聯(lián)征，是診斷本病的要點(diǎn)，要嚴(yán)格掌握這3項(xiàng)主證，防止誤診。初診發(fā)熱一般為高熱，因本研究中部分患者為治療后病情復(fù)發(fā)入院，故也存在低熱情況，熱型不規(guī)則。發(fā)熱時(shí)伴有皮疹，皮疹多分布于頸前、背部、面部、腹部、四肢，熱退后一般疹消，這也與既往研究相符合[5]。關(guān)節(jié)痛也是其主要表現(xiàn)，發(fā)病率在90%左右，累及膝關(guān)節(jié)居多[6]。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，類(lèi)風(fēng)濕因子陰性、白細(xì)胞升高、抗核抗體陰性對(duì)診斷有參考價(jià)值。近年來(lái)，SF升高對(duì)AOSD的診斷價(jià)值逐漸得到重視。SF是細(xì)胞用來(lái)抵抗應(yīng)激和炎癥的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，AOSD急性發(fā)作時(shí)SF水平顯著增高。當(dāng)SF高于正常值5倍以上時(shí)，對(duì)AOSD具有診斷價(jià)值，且其可以作為治療后觀察療效及預(yù)防復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[7]。本研究中SF大于正常值5倍以上者占61.54%，對(duì)于本病的診斷及治療提供了較好的參考。研究中還發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白IgG升高，IgG是機(jī)體抗感染免疫的主力抗體，主要由脾臟和淋巴結(jié)中漿細(xì)胞產(chǎn)生，AOSD為免疫的異常應(yīng)答，且部分患者合并脾臟及淋巴結(jié)的腫大，這可能是其升高的部分原因，具體有待進(jìn)一步研究。

肝功能異常在本病較為常見(jiàn)，本研究中有6例出現(xiàn)，約占50%，部分明顯升高，說(shuō)明其肝臟均有不同程度的損傷，目前具體機(jī)制尚不清楚，可能與治療病情累及肝臟或者長(zhǎng)期服用解熱鎮(zhèn)痛等藥物損傷肝功能有關(guān)，治療時(shí)需要輔助應(yīng)用護(hù)肝藥物。

因本病臨床病例少，尚無(wú)大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，目前治療尚處于經(jīng)驗(yàn)性階段，一般認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素是首選的藥物[8]。據(jù)報(bào)道，糖皮質(zhì)激素治療有效率可達(dá)76%～95%[9]，本研究中患者均應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素治療，且取得了良好的效果。在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用過(guò)程中，極期一般要用足量（0.5～

1 mg·kg-1·d-1），病情控制穩(wěn)定后則需要逐漸減量，具體減量過(guò)程因人而異，但一般需要監(jiān)測(cè)免疫球蛋白、SF等的變化，根據(jù)其升高、降低情況調(diào)整，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)一般不作為病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)，因?yàn)樵趹?yīng)用糖皮質(zhì)激素過(guò)程中白細(xì)胞計(jì)數(shù)常隨糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用而升高。糖皮質(zhì)激素的用量早期減量要快，一般2周左右根據(jù)指標(biāo)調(diào)整，待減至15 mg·d-1時(shí)，則需要減慢速度，減量過(guò)程中要隨時(shí)注意病情復(fù)發(fā)。既往文獻(xiàn)顯示，非甾體類(lèi)抗炎藥僅能控制約7%～15%患者的病情[3]，但在糖皮質(zhì)激素減量過(guò)程中可以加用以預(yù)防復(fù)發(fā)。改善病情抗風(fēng)濕藥的應(yīng)用可以減少糖皮質(zhì)激素的用量及協(xié)同增加療效，環(huán)磷酰胺、雷公藤多甙片、甲氨蝶呤等藥物均可選擇。本研究中6例選用甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，效果尚可，對(duì)于生物制劑治療AOSD，有待于進(jìn)一步發(fā)掘研究。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“成人斯蒂爾病”的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)多歸為“溫病”“濕熱痹”“虛勞”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇。根據(jù)其高熱、皮疹首以“溫病”考慮，發(fā)病極期乃氣分與營(yíng)分同病，為溫邪化熱，傳入陽(yáng)明氣分，氣分熾熱，波及營(yíng)分，營(yíng)熱外竄，傷及肌膚血脈及經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)而出現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)痛。治療上首選白虎湯合犀角地黃湯加減（臨床上犀角可用水牛角代替）。房定亞[10]認(rèn)為，該方有獨(dú)特的控制出血及炎癥作用，用此方加減治療“熱入營(yíng)血”，常用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、AOSD、過(guò)敏性紫癜、紫癜性腎病等出現(xiàn)的血管炎。也有以六經(jīng)辨證，認(rèn)為邪入少陽(yáng)，邪在半表半里，不能透達(dá)，正邪交爭(zhēng)出現(xiàn)往來(lái)寒熱，此型多治療后病情反復(fù)，患者皮疹不明顯，方選小柴胡湯或者柴胡桂枝湯，和解少陽(yáng)，透邪外出。對(duì)于病程后期，邪熱未盡，深伏陰分，營(yíng)陰虧耗，不能濡養(yǎng)筋脈、肌肉、骨節(jié)，出現(xiàn)盜汗、五心煩熱、消瘦等，可選青蒿鱉甲湯加減養(yǎng)陰清熱。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素屬于陽(yáng)熱性藥物，應(yīng)用后會(huì)消耗人體陰液，出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱之象，如心悸、汗出、面紅、手足心熱等，這時(shí)可加用地黃湯類(lèi)補(bǔ)腎陰，以減少糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。

總之，從臨床治療中發(fā)現(xiàn)，單純使用中醫(yī)或西醫(yī)治療AOSD都各有特色和弊端，而中西醫(yī)結(jié)合治療則能達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，相互促進(jìn)的作用。但本研究屬于小樣本回顧性研究，缺乏大樣本設(shè)計(jì)、前瞻性的臨床資料來(lái)進(jìn)一步證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療的益處，且大部分患者常在單純西醫(yī)治療無(wú)效的情況下求助中醫(yī)治療，耽誤了中西醫(yī)結(jié)合治療的良機(jī)，因此臨床中要早期診斷，早期結(jié)合治療，協(xié)同發(fā)揮療效，以期取得良好效果。

4 參考文獻(xiàn)

[1] 張奉春.風(fēng)濕免疫病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：24-33.

[2] Ishaq M，Nazir L，Riaz A，et al.The eyes see what the mind knows.Adult-onset Still's disease，a case series and review in a south Asian population[J].Int J Rheum Dis，2012，15（5）：e96-100.

[3] Efthimiou P，Paik PK，Bielory L.Diagnosis and management of adult onset Still's disease[J].Ann Rheum Dis，2006，65（5）：564-572.

[4] 王臻，姜林娣.4種成人still病診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床驗(yàn)

證[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2010，37（5）：552-554.

[5] Kontzias A，Efthimiou P.Adult-onset Still's disease：pathogenesis，clinical manifestations and therapeutic advances[J].Drugs，2008，68（3）：319-337.

[6] 劉夢(mèng)茹，陳琳潔，王濤，等.73例成人斯蒂爾病臨床分析[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2013，11（4）：514-516.

[7] Evensen KJ，Nossent HC.Epidemiology and outcome of adult-onset Still's disease in Northern Norway[J].Scand J Rheumatol，2006，35（1）：48-51.

[8] Novak S，Anic F，Luke-Vrbani? TS.Extremely high serum ferritin levels as a main diagnostic tool of adult-onset Still's disease[J].Rheumatol Int，2012，32（4）：1091-1094.

[9] 馬躍，趙立.糖皮質(zhì)激素治療成人Still病的療效評(píng)價(jià)[J].實(shí)用藥物與臨床，2013，16（5）：399-400.

[10] 張穎，曹玉璋，房定亞.房定亞教授對(duì)風(fēng)濕病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)及治療特色（續(xù)2）[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（1）：52-56.

收稿日期：2015-09-15；修回日期：2015-10-26