莫守崎　李依藍(lán)　許百潔　李奕璉

【摘 要】目的：觀察類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴攜帶乙型肝炎病毒患者接受甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹治療過程中肝臟的安全性情況，為臨床治療提供參考。方法：選取疾病活動度高且處于乙型肝炎病毒攜帶狀態(tài)的成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象，并按照乙型肝炎病毒攜帶量將其分為A組（異常）和B組（正常），均給予甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹及預(yù)防性抗病毒治療，期間密切監(jiān)測并比較2組患者的肝酶學(xué)及病毒攜帶量變化情況。結(jié)果：用藥50周后，A組出現(xiàn)肝酶學(xué)異常及病毒攜帶量增加者1例，后改用恩替卡韋進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，而原類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方案不變，1周后患者檢查指標(biāo)逐漸恢復(fù)；B組出現(xiàn)肝酶學(xué)異常者1例，但其乙型肝炎病毒攜帶量未見增加，后給予對癥治療后恢復(fù)正常。結(jié)論：預(yù)防性抗病毒藥物聯(lián)合甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹。難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴乙型肝炎病毒攜帶患者是相對有效且安全的用藥方案。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；乙型肝炎病毒；甲氨蝶呤；羥氯喹

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.01.004

Observation on the Liver Safety in the Treatment of Patients with Rheumatoid Arthritis and HBV

with Methotrexate Combining Hydroxychloroquine

MO Shou-qi，LI Yi-lan，XU Bai-jie，LI Yi-lian

【ABSTRACT】Objective：To observe the liver safety in the treatment of patients with rheumatoid arthritis and HBV with methotrexate combining Hydroxychloroquine to provide reference for clinical treatment.Methods：Adult patients with active rheumatoid arthritis and HBV were selected and divided into group A （abnormal） and group B （normal） according to the amount of HBV.Both groups were treated with methotrexate combined with hydroxychloroquine and prophylactic antiviral therapy.Changes of peptase and amount of HBV of the two groups were monitored and compared.Results：After 50 weeks of medication，abnormal peptase appeared in group A and amount of HBV increased in 1 case.Then entecavir were used for the preventive antiviral therapy，while the original treatment for rheumatoid arthritis was unchanged.After a week，the indexes of patients were gradually recovered.In group B，abnormal peptase appeared in 1 case，with no increase of the amount of HBV，which was recovered after giving symptomatic treatment.Conclusion：Methotrexate combining Hydroxychloroquine is relatively safe and effective in the treatment of patients with rheumatoid arthritis and HBV.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；HBV；methotrexate；hydroxychloroquine

腫瘤壞死因子拮抗劑等生物制劑能夠有效改善部分類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的臨床癥狀，但因其價格過于昂貴，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受到較大限制。所以，RA的臨床治療方案仍以緩解病情抗風(fēng)濕藥的聯(lián)用為主，甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合羥氯喹（HCQ）是其中較成熟的聯(lián)合方案之一[1-2]。但國內(nèi)外對MTX聯(lián)合HCQ治療RA攜帶乙型肝炎病毒（HBV）患者的肝臟安全性研究較少。因此，本文擬通過嚴(yán)密監(jiān)測MTX聯(lián)合HCQ治療RA合并HBV攜帶患者的病毒攜帶量、肝酶學(xué)變化及不良反應(yīng)情況，以期增加對上述問題的

認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年12月在本院就診的RA伴HBV攜帶患者16例。男6例，女10例；年齡22～68歲，平均（43.5±9.8）歲。根據(jù)基線期患者病毒攜帶量將其分為A組（異常）和B組（正常）。其中，A組共5例患者，HBV攜帶量依次為6.7e6、6.3e6、5.9e5、5.6e5、3.6e5 copies·mL-1；

B組共11例患者，HBV攜帶量均低于100 copies·mL-1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2009年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟與1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③為初診病例，疾病活動度較高，DAS28值在5.1以上；④HBsAg呈陽性，肝功能正常；⑤無精神病及嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾病史；⑥自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有其他風(fēng)濕性疾病者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）；②有預(yù)期懷孕或已懷孕者；③肌酐升高大于正常值者；④有精神病史，或有其他心理疾病患者；⑤有心肌梗塞既往病史者。

2 方 法

2.1 治療方法 在基線期用藥不變的同時，所有患者均給予HCQ 0.2 g，每日2次，MTX 15 mg，每周1次治療。

2.2 觀察指標(biāo)及方法 在HBV基線期與每次隨診時，對患者的HBV攜帶量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等指標(biāo)進(jìn)行檢查，并每4周隨訪一次。在臨床治療及觀察中，若患者出現(xiàn)肝功異常、病毒復(fù)制活躍及其他嚴(yán)重情況時，風(fēng)濕科要及時與感染科進(jìn)行會診，以調(diào)整治療方案。

3 結(jié) 果

3.1 臨床療效 經(jīng)過治療，16例患者中僅有1例（來自B組）因療效欠佳（DAS28 > 5.1，無明顯下降）在第12周時改用其他治療方案，另2例（A組、B組各有1例）分別于16周、28周因視力下降，停用HCQ。其余13例的治療效果較好，且連續(xù)堅持用藥時間均 > 50周。

3.2 患者HBV攜帶量與肝酶學(xué)變化情況 用藥50周后，A組出現(xiàn)肝酶學(xué)異常及病毒攜帶量增加者1例。具體異常情況為：治療28周時患者病毒攜帶量達(dá)8.9e8 copies·mL-1；治療30周時肝酶學(xué)出現(xiàn)輕度異常，但未檢出HBV-YMDD的變異株，后改用恩替卡韋進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療，而原RA的治療方案不變；1周后復(fù)查結(jié)果顯示其HBV攜帶量、ALT及AST開始降低；而2周后復(fù)查結(jié)果顯示上述3項指標(biāo)均恢復(fù)正常。B組出現(xiàn)肝酶學(xué)異常者1例，但其HBV攜帶量未見增加。具體異常情況為：治療16周時患者AST出現(xiàn)一過性升高，后給予葡醛內(nèi)脂和復(fù)方甘草甜素進(jìn)行護(hù)肝治療，

2周后復(fù)查結(jié)果顯示AST恢復(fù)正常。

3.3 不良反應(yīng)情況（肝損害除外） 在治療過程中，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。僅有2例出現(xiàn)輕度的惡心、腹脹等不適反應(yīng)，未經(jīng)任何治療，停藥后癥狀均自行消失。

4 討 論

MTX屬于葉酸還原酶抑制劑類藥物，其作用機(jī)制為：通過降低二氫葉酸還原酶活性而減少四氫葉酸含量，最終抑制DNA的體內(nèi)生物合成。同時MTX還能抑制胸腺核苷酸合成酶活性，從而降低蛋白質(zhì)與RNA生物的合成，但該作用程度較

弱[3-4]。體外研究結(jié)果表明，MTX具有抑制HBV病毒復(fù)制的作用，但其也參與肝臟細(xì)胞的損傷、凋亡及肝纖維化的過程。因此，MTX既能抑制HBV復(fù)制而保護(hù)肝功能，也能引起肝細(xì)胞炎癥損傷[5]，故對肝臟安全性具有一定風(fēng)險。Wendling等[6]對2例RA伴HBV攜帶患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中1例患者在使用MTX對癥治療后，HBV攜帶量出現(xiàn)顯著增加，在加用恩替卡韋抗病毒治療后恢復(fù)至正常，而另1例患者采用阿德福韋酯進(jìn)行預(yù)防，其HBV攜帶量始終保持正常。Roux等[7-8]報道的相似病例中，僅有1例患者的HBV攜帶量出現(xiàn)輕微增加，并伴有肝酶學(xué)指標(biāo)不同程度的升高，在使用恩替卡韋抗病毒治療后降至正常。Nakamura等[9-10]的研究報道也表明，預(yù)防性抗病毒下，MTX在治療RA合并HBV攜帶狀態(tài)時具有較高的肝臟安全性。同時，F(xiàn)ang等[10-11]的臨床研究結(jié)果均證實，進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療對預(yù)防HBV復(fù)制和肝損害具有十分重要的意義。

而此次研究數(shù)據(jù)顯示，采用預(yù)防性抗病毒藥物聯(lián)合MTX和HCQ治療難治性RA伴HBV攜帶患者時，只有2例患者的肝功能出現(xiàn)輕度異常，其中1例伴有HBV攜帶量升高，改用恩替卡韋抗病毒藥物，同時加用護(hù)肝藥物等治療后，患者各項指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，且未對原治療造成任何影響。此外，上述研究結(jié)果提示，HBV攜帶量升高與多項肝酶學(xué)異常大部分發(fā)生于聯(lián)合用藥后的4～7個月，且HBV攜帶量升高與肝酶學(xué)指標(biāo)異常存在不平行情況（可能與患者的個體差異、用藥方案、基礎(chǔ)疾病種類等因素有關(guān)）。但本研究納入的樣本量較少，結(jié)果需要后續(xù)進(jìn)一步的研究驗證，本項目也將繼續(xù)補充樣本進(jìn)行研究。

因此，在治療難治性RA伴HBV攜帶患者時，相對有效且安全的用藥方案為預(yù)防性抗病毒藥物聯(lián)合MTX和HCQ[12-13]。但該方案在治療疾病活動度高的RA伴HBV攜帶患者時，存在誘發(fā)HBV耐藥、臨床癥狀緩解不明顯、停藥后HBV復(fù)制反彈、肝酶學(xué)指標(biāo)等問題[14]。因此臨床推廣使用時，必須嚴(yán)密觀察肝臟安全性，以減少不良反應(yīng)，保證患者生命安全。

5 參考文獻(xiàn)

[1] 楊建坤，王永麗.來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8（10）：74-75.

[2] 古文華. 青蒿聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17（27）：155-156.

[3] Tuhina N，Daniel A，Alan JS，et al.The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis[J].Arthritis Rheum，2010，62（9）：2582-2591.

[4] Baghurst PA.Calculating the mean amplitude of glycemic excursion from continuous glucose monitoring data：an automated algorithm[J].Diabetes Technol Ther，2011，13（3）：296-302.

[5] Ellerin T，Rubin RH，Weinblatt ME.Infections and anti-tumor necrosis factor alpha therapy[J].Arthritis Rheum，2003，48（11）：3013-3022.

[6] Wendling D，Di Martino V，Prati C，et al.Spondyloarthropathy and chronic B hepatitis：Effect of anti-TNF therapy[J].Joint Bone Spine，2009，76（3）：308-311.

[7] Roux CH，Brocq O，Breuil V，et al.Safety of anti-TNF-alpha therapy in rheumatoid arthritis and Spondylarthropathies with concurrent B or C chronic hepatitis[J].Rheumatology（Oxford），2006，45（10）：1294-1297.

[8] Oniankitan O，Duvoux C，Challine D，et al.Infliximab therapy for rheumatic diseases in patients with chronic hepatitis B or C[J].J Rheumatol，2004，31（1）：107-109.

[9] Nakamura J，Nagashima T，Nagatani K，et al.Incidence of hepatitis B virus reactivation in patients with rheumatoid arthritis during treatment with biologics[J].Arthritis Rheum，2013，65（Suppl 1）：S577.

[10] Fang L，Pan Y，Guo X，et al.Safety of Infliximab therapy in HBsAg carriers with rheumatoid arthritis：a prospective study[J].Ann Rheum Dis，2013，72（Suppl 3）：238.

[11] Droz N，Gilardin L，Cacoub P，et al.New insights into the presentation and the management of hepatitis B reactivation in patients with immune mediated inflammatory diseases[J].Ann Rheum Dis，2013，72（Suppl 3）：309.

[12] Albers JM，Paimela L，Kurki P，et al.Treatment strategy，disease activity，and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2001，60（5）：453-458.

[13] Carmichael SJ，Beal J，Day RO，et al.combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate[J].J Rheumatol，2002，29（10）：2077-2083.

[14] Scott DL，Wolfe F，Huizinga TW.Rheumatoid

arthritis[J].Lancet，2010，376（9746）：1094-1108.

收稿日期：2015-07-07；修回日期：2015-11-04