雷聲云　楊　紅

719000 陜西省榆林市星元醫(yī)院

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白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期婦科腫瘤的臨床分析

雷聲云楊紅

719000 陜西省榆林市星元醫(yī)院

【摘要】目的觀察白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期婦科腫瘤的近期療效和不良反應(yīng)。方法選取88例晚期婦科腫瘤患者，隨機分為4組，溶劑型紫杉醇化療組(A組)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療組(B組)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療組(C組)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑化療組(D組)，每組22例。3周為1個療程，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，2個療程后對治療有效的患者進行評價。結(jié)果白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑對于晚期婦科腫瘤的治療最有效，總有效率為63.7%；與C組相比，A組的療效較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與D組相比，A組的療效較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與D組相比，B組的療效較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與D組相比，C組的療效較低，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。4組化療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率，在白細胞減少、血紅蛋白減少、中性粒細胞減少方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在血小板減少、肝功能損害、腎功能損害、消化系統(tǒng)反應(yīng)、周圍神經(jīng)感覺異常、過敏反應(yīng)方面，各組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療晚期婦科腫瘤的近期療效較好，不良反應(yīng)較少。

【關(guān)鍵詞】白蛋白結(jié)合型紫杉醇；婦科腫瘤；不良反應(yīng)

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:638～641)

目前，對婦科腫瘤疾病治療時需采用化療，紫杉醇類化療藥物是最常用的相關(guān)治療藥物,常用劑型為溶劑型紫杉醇。目前臨床常用以聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作為載體，雖已廣泛應(yīng)用，但仍存在一些缺陷，可引起一些嚴(yán)重過敏反應(yīng)、血液毒性和神經(jīng)毒性等，直接影響著紫杉醇的吸收、轉(zhuǎn)運和利用[1]。近些年對白蛋白結(jié)合型紫杉醇在婦科惡性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等晚期實體腫瘤中的應(yīng)用做了相對較多的研究，認(rèn)為白蛋白結(jié)合型紫杉醇是以人血白蛋白為載體的新型紫杉類化療藥[2-3]，無需類固醇藥物預(yù)處理，無過敏反應(yīng)，紫杉醇可以更充分地被人體吸收利用。自鉑類化合物被發(fā)現(xiàn)以來，一直對它進行著研究，隨著研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)鉑類物質(zhì)可以抑制細胞生長，對腫瘤細胞也有一定的抑制作用[4-5]，研究表明鉑類藥物在婦科惡性腫瘤治療中有極高的價值[6]。目前臨床上常用的是卡鉑，奧利沙鉑等，本文對兩種紫杉醇以及兩種鉑類藥物結(jié)合治療進行研究，探討紫杉醇聯(lián)合鉑類對于婦科腫瘤的治療效果。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取于2013年3月至2014年9月在我院婦產(chǎn)科就診的晚期婦科腫瘤患者88例，年齡32～76歲，其中宮頸癌58例(鱗癌41例，腺癌15例，鱗腺癌2例)，卵巢癌3例，子宮內(nèi)膜癌27例。根據(jù)2009年FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)，58例宮頸癌中Ⅰb1期12例，Ⅰb2期13例，Ⅱa2期27例，Ⅲa1期6例；卵巢癌3例均為Ⅲ期；子宮內(nèi)膜癌中，Ⅱ期7例，Ⅲa期5例，Ⅲc期15例?；颊叩娜頎顩r采用Karnofsky活動狀態(tài)評分表進行評分，評分均超過70分。

1.2治療方法

根據(jù)化療藥物中紫杉醇和鉑類的不同將實驗分為4組。A組：溶劑型紫杉醇化療方案，溶劑型紫杉醇175 mg/m2；B組：白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療方案，白蛋白結(jié)合型紫杉醇175 mg/m2；C組：白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療方案，白蛋白結(jié)合型紫杉醇175 mg/m2，卡鉑400 mg/m2；D組：白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧利沙鉑化療方案，白蛋白結(jié)合型紫杉醇175 mg/m2，奧利沙鉑400 mg/m2。均為全身靜脈化療，28天為1個療程?；煹?天，首先給予全部患者20 mg地塞米松靜脈推注、40 mg苯海拉明肌肉注射，400 mg西米替丁靜脈推注，以預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生。若無過敏反應(yīng)發(fā)生，則以后各療程不再使用抗過敏預(yù)處理。溶劑型紫杉醇和白蛋白結(jié)合型紫杉醇175 mg/m2，先將100 mg溶劑型紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇加入20 mL 0.9%氯化鈉注射液中配制，用專用輸液器緩慢靜脈滴注30 min，觀察無明顯反應(yīng)后，將剩余藥物與0.9%氯化鈉注射液按5∶1配制，再滴注 30 min。溶劑型紫杉醇和白蛋白結(jié)合型紫杉醇滴注全程心電監(jiān)護，每15 min測血壓、心率、呼吸1次。化療第2天，首先靜脈推注5 mg托烷司瓊，預(yù)防鉑類藥物引起的惡心嘔吐，然后給予C組卡鉑400 mg/m2靜脈滴注，D組奧利沙鉑400 mg/m2靜脈滴注。治療2個療程后評價療效，有效者繼續(xù)化療。

1.3指標(biāo)觀察

每例患者在每次化療前、化療后第7、14天抽血化驗血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查，了解化療方案骨髓抑制情況、肝腎功能損傷及心臟損傷；化療前、化療后第1、3、5、7天評價患者惡心、嘔吐、口腔潰瘍和食欲、大小便情況；化療前、化療后第3、7、14、21天評價周圍神經(jīng)感覺異常情況。每完成1個療程化療后，進行婦科檢查、血腫瘤指標(biāo)檢查、B超檢查，腫瘤縮小，標(biāo)志物下降有效者再進行下一療程化療。2個療程化療后進行婦科檢查、B超檢查及CT檢查，結(jié)合癥狀進行療效評價，并于全部化療結(jié)束4周后再次進行療效評價。

1.4評價標(biāo)準(zhǔn)

化療2個療程后評價近期療效，具體參照WHO實體腫瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，無變化(NC)及病程進展(PD)，其中CR+PR為客觀有效(OR)?；煵涣挤磻?yīng)評價參照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分級評價標(biāo)準(zhǔn)，分為 0～Ⅳ級5個級別。

1.5統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0軟件，進行統(tǒng)計分析。客觀有效率采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1近期療效

88例患者至少接受2個療程的化療，方可評價療效。療效結(jié)果顯示：A組療效0.05)。見表1。

表1　88例患者療效觀察(例，%)

2.2不良反應(yīng)

化療藥物會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，溶劑型紫杉醇藥物的不良反應(yīng)主要為過敏反應(yīng)、骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性等；白蛋白結(jié)合紫杉醇以及白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合鉑類在治療中的主要不良反應(yīng)有白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心、嘔吐、乏力、周圍神經(jīng)感覺異常。A組過敏反應(yīng)發(fā)生率為63.6%，其中Ⅲ和Ⅳ級發(fā)生率為31.8%,高于其他3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；白細胞減少不良反應(yīng)發(fā)生率，C組0.05)；血紅蛋白減少不良反應(yīng)發(fā)生率，D組0.05)，中性粒細胞減少不良反應(yīng)發(fā)生率，D組=C組0.05)；血小板減少不良反應(yīng)發(fā)生率，D組0.05)，B組或C組與D組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；腎功能損害不良反應(yīng)發(fā)生率，D組=C組0.05)，B組與C組和D組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；周圍神經(jīng)異常不良反應(yīng)發(fā)生率D組=C組

表2　不同化療方案不良反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

3討論

癌癥是威脅人類生命健康的一大殺手，而婦科腫瘤又是臨床最常見的惡性腫瘤，手術(shù)和化療是婦科腫瘤常用的治療手段，因此尋找療效確切，作用機理清楚，治愈率高，毒副作用小的藥物至關(guān)重要[7]。

紫杉醇是細胞周期特異性抗腫瘤藥，它能夠促進和穩(wěn)定微管聚集的，阻礙細胞分裂，抑制腫瘤生長，對于迅速分裂的腫瘤細胞能夠“凍結(jié)”有絲分裂紡錘體使腫瘤細胞停止在G2期和M期，誘導(dǎo)細胞凋亡,從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[8-9]?？扇苄宰仙即?，已在臨床上廣泛使用，但是存在一定的缺陷，因為它會引起一些不良反應(yīng)[10]，文獻報道紫杉醇應(yīng)用中的主要不良反應(yīng)為血液毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)溶劑型紫杉醇即使在化療前進行了抗過敏的預(yù)處理，但是過敏反應(yīng)的發(fā)生率仍達到了59.1%，Ⅲ級和Ⅳ級的發(fā)生率達到了31.8%；骨髓抑制也是溶劑型紫杉醇的限制性毒性之一。本研究中中性粒細胞減少率達54.5%，Ⅲ級和Ⅳ級的發(fā)生率達31.8 %，血紅蛋白減少為50%，白細胞減少也是50%。白蛋白結(jié)合型紫杉醇以人血白蛋白為載體，將紫杉醇與白蛋白結(jié)合為分子直徑約 130 nm的制劑，其中白蛋白能夠與血管內(nèi)皮細胞膜表面特異的白蛋白細胞表面受體(gp60)結(jié)合，將運載的紫杉醇通過胞吞作用轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)，因此其藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系。而溶劑型紫杉醇因為聚氧乙烯蓖麻油形成的甲基-β-環(huán)糊精對gp60 有抑制作用，導(dǎo)致紫杉醇并沒有完全轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，因此其藥代動力學(xué)為非線性關(guān)系[12]。白蛋白結(jié)合型與溶劑型紫杉醇相比，它不需要類固醇藥物的預(yù)處理，無過敏反應(yīng)，能夠提高紫杉醇的最大耐受劑量，以及在人體中的轉(zhuǎn)運、吸收以及利用度。白蛋白結(jié)合型紫杉醇的不良反應(yīng)，在中性粒細胞減少、肝功能損害、消化系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)方面低于溶劑型紫杉醇，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

鉑類抗癌藥物自被發(fā)現(xiàn)以來，它的抗癌研究和臨床研究不斷發(fā)展，研究表明此類藥物在治療婦科惡性腫瘤中有極高的價值，目前已發(fā)現(xiàn)的鉑類抗癌藥物有二十多種[13-14]。本實驗選取卡鉑和奧利沙鉑進行研究，根本出發(fā)點為最大程度地減少患者化療的痛苦、改善生活質(zhì)量、延長生存期。目前白蛋白結(jié)合型紫杉醇三周方案聯(lián)合化療的最佳劑量仍沒有定論，本研究采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇劑量175 mg/m2聯(lián)合鉑類的三周方案。本研究將白蛋白結(jié)合型紫杉醇分別與卡鉑和奧利沙鉑結(jié)合，用于治療晚期婦科腫瘤，結(jié)果顯示白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期婦科腫瘤客觀有效率為11例(50.0%)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期婦科腫瘤客觀有效率為63.5%，兩者都要高于治療晚期婦科腫瘤溶劑型紫杉醇客觀有效率27.2%、白蛋白結(jié)合型紫杉醇31.8%，并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期婦科腫瘤效果較好，其中白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合奧利沙鉑對于晚期婦科腫瘤的治療最有效，但也會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，但是發(fā)生率較低。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物的白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少以及中性粒細胞減少的發(fā)生率要低于溶劑型紫杉醇和白蛋白結(jié)合型紫杉醇組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義；肝功能損傷、腎功能損傷、消化系統(tǒng)反應(yīng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)異常以及過敏反應(yīng)的發(fā)生率要低于溶劑型紫杉醇和白蛋白結(jié)合型紫杉醇組，并且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療組和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑化療組在不良反應(yīng)方面沒有顯著差異。

綜上所述，白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療晚期婦科腫瘤具有較好的近期療效，且毒副作用小，值得臨床進一步使用和觀察。鉑類藥物為新一代有效的廣譜抗腫瘤藥物，臨床上化療方案可根據(jù)患者的具體情況進行選擇，旨在提高患者的化療依從性，保證化療的有效性。

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(編輯：甘艷)

Clinical Analysis of Albumin-bound Paclitaxel Combined with Platinum-based Drugs for Advanced Gynecological Tumors

LEIShengyun,YANGHong.XingyuanHospitalofYulin,Yulin,719000

【Abstract】ObjectiveTo observe the short-term efficacy and adverse reactions of albumin-bound paclitaxel combined with platinum-based drugs for advanced gynecological tumors.Methods88 cases of advanced gynecological tumors were selected and randomly divided into 4 groups,solvent-based paclitaxel group (group A),albumin-bound paclitaxel group(group B),albumin-bound paclitaxel combined with carboplatin group(group C),albumin-bound paclitaxel combined with oxaliplatin group(group D),each with 22 cases.Every 3 week was 1 course until the disease made progress or intolerable adverse reactions appeared.After 2 courses,patients who showed curative effects were evaluated.ResultsGroup D showed the best efficacy with the total effective rate of 63.7%;group A had lower effective rate compared to group C and group D,there had statistical significance(P<0.05);group B had lower effective rate compared to group D,there had statistical significance(P<0.05);group C had lower effective rate compared to group D,there had no statistical significance(P>0.05).The adverse reaction rates of the 4 groups,leucopenia,hemoglobin reduction and neutrophilopenia showed no statistical significance(P>0.05);thrombocytopenia,liver damage,renal impairment,digestive system reactions,peripheral nerve paresthesia and anaphylaxis showed statistical significance(P<0.05).ConclusionAlbumin-bound paclitaxel combined with platinum-based drugs for advanced gynecological tumors has good short-term efficacy and fewer adverse reactions.

【Key words】Albumin-bound paclitaxel;Gynecological tumors;Adverse reactions

(收稿日期2015-06-09修回日期 2015-09-28)

中圖分類號：R737

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)04-0638-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.036

通訊作者：楊紅