伍寧波　孫宏翔　楊曉東　王　穎　蘇　冰

(上海市免疫學(xué)研究所，免疫學(xué)與微生物學(xué)系，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200025)

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MAPK信號(hào)通路與腸道疾病靶向應(yīng)用前景①

伍寧波孫宏翔楊曉東王穎蘇冰

(上海市免疫學(xué)研究所，免疫學(xué)與微生物學(xué)系，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200025)

[摘要]宿主腸道免疫系統(tǒng)的內(nèi)在穩(wěn)態(tài)是機(jī)體發(fā)揮正常免疫防御功能的重要前提，而這種穩(wěn)態(tài)會(huì)隨著病原微生物的入侵或是宿主生理和病理性免疫應(yīng)答被打破。腸道免疫系統(tǒng)通過多種細(xì)胞和分子機(jī)制實(shí)現(xiàn)腸道免疫微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)維持和重建。一旦調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)異常，將會(huì)導(dǎo)致免疫功能失調(diào)和多種免疫性疾病乃至腫瘤的發(fā)生發(fā)展。MAPK信號(hào)通路是參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、存活等重要生理功能的關(guān)鍵胞內(nèi)信號(hào)通路。研究顯示該信號(hào)通路在調(diào)節(jié)腸道局部微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要的作用。本文將概述MAPK信號(hào)通路參與腸道免疫失衡機(jī)制及其在腸道相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展和干預(yù)前景的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]腸道免疫；MAPK；作用機(jī)制；炎癥性腸病；腸道腫瘤；治療靶點(diǎn)

伍寧波(1989年-)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所博士研究生。2011年本科畢業(yè)于湖南師范大學(xué)生物技術(shù)專業(yè)，同年進(jìn)入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所，以碩博連讀方式在蘇冰教授實(shí)驗(yàn)室攻讀博士學(xué)位。主要研究工作包括MEKK2介導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路在腸炎和腸癌發(fā)生中的調(diào)控作用研究等。

蘇冰(1963年-)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)、教授、博士生導(dǎo)師，免疫學(xué)與微生物學(xué)系主任；上海交通大學(xué)“王寬誠”講席教授；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院客座教授；美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院客座教授。2009年度教育部“長(zhǎng)江學(xué)者講座教授”，2012年入選中組部第八批“千人計(jì)劃”和上海市“千人計(jì)劃”。本科畢業(yè)于北京大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)專業(yè)，碩士、博士均畢業(yè)于美國耶魯大學(xué)。曾任美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心終身教授、耶魯大學(xué)Tenure副教授。2013年獲上海市科委基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(負(fù)責(zé)人)，2014年獲國家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目(負(fù)責(zé)人)和面上項(xiàng)目(負(fù)責(zé)人)。長(zhǎng)期致力于MAPK調(diào)控的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究和mTOR及其分子機(jī)理的系列研究。近年來，又同時(shí)開展了腸道免疫和炎癥相關(guān)疾病及血管生成機(jī)制和血管相關(guān)疾病的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化型研究。已在Cell、Nature、Science、Immunity、Molecular Cell、EMBO J、Cancer Discovery、Nature Communications等國際知名期刊雜志上發(fā)表SCI論文70余篇。

腸道作為抵御病原菌入侵的第一道防線，不僅依賴于腸道黏膜致密的組織屏障作用，同時(shí)其所富含的淋巴組織在其中也發(fā)揮重要的作用，并由此構(gòu)成了具有局部地域特色的腸道微環(huán)境[1]。不同于外周淋巴組織的免疫應(yīng)答，腸道黏膜免疫應(yīng)答有其獨(dú)特的免疫應(yīng)答模式。這種獨(dú)特性一方面體現(xiàn)在腸道黏膜組織結(jié)構(gòu)的特異性，例如從組織學(xué)結(jié)構(gòu)上看，腸道黏膜層最外層由結(jié)構(gòu)致密的單層上皮細(xì)胞組成，其結(jié)構(gòu)的完整性是抵御病原菌的首要防線；同時(shí)，“鑲嵌”于腸道上皮細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)和功能獨(dú)特的杯狀細(xì)胞(Goblet cells)、M細(xì)胞和潘氏細(xì)胞(Paneth cells)與上皮細(xì)胞共同組成了致密的結(jié)構(gòu)，它們具有分泌黏液和其他抗菌成分如防御素等的功能[2-4]，由此共同在腸道上皮細(xì)胞的腸腔面形成結(jié)構(gòu)和功能相統(tǒng)一的保護(hù)結(jié)構(gòu)，這一保護(hù)結(jié)構(gòu)又可以通過與腸道共生菌群的相互作用，在維持腸道的穩(wěn)態(tài)和抵御外界病原菌的入侵中發(fā)揮重要作用[5,6]。腸道局部免疫系統(tǒng)組成的復(fù)雜性是腸道的重要結(jié)構(gòu)特征，腸道局部存在幾乎所有我們已知類別的免疫細(xì)胞，并且具有分布的地域性，從腸腔開始，在黏液層下方致密的腸道上皮細(xì)胞間已經(jīng)有免疫細(xì)胞的分布，包括M細(xì)胞、淋巴細(xì)胞(稱為上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，IEL)、NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞等，并且成為接觸和抵抗腸道病原菌入侵的“前哨衛(wèi)兵”[7]；組織結(jié)構(gòu)學(xué)上緊接其后的是結(jié)締組織，也被稱為固有層(lamina propria)，包括由血管、淋巴管和黏膜相關(guān)淋巴組織，不同于外周淋巴組織如淋巴結(jié)或是脾臟，黏膜相關(guān)淋巴組織的結(jié)構(gòu)和細(xì)胞種類似乎更為復(fù)雜，包括淋巴細(xì)胞、天然淋巴樣細(xì)胞(Innate lymphoid cells,ILCs)、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞等免疫細(xì)胞[8]，以及由上述細(xì)胞所組成的特定的淋巴組織，如派氏集合淋巴結(jié)(Peyer’s Patch，PP)、淋巴濾泡(lymphoid follicles,ILFs)、cryptopatch、結(jié)腸集合淋巴結(jié)(Colonic patch)[9]。腸道黏膜免疫系統(tǒng)還包括廣泛分布于腸周邊的腸系膜淋巴結(jié)(mesenteric lymph nodes,mLN)，是針對(duì)入侵病原體啟動(dòng)和放大適應(yīng)性免疫應(yīng)答(Adaptive immunity)的主要場(chǎng)所[9]。腸道黏膜局部免疫應(yīng)答格局和穩(wěn)態(tài)維持同時(shí)還被腸道共生菌群的調(diào)控，腸道共生菌群參與宿主在生理?xiàng)l件下對(duì)共生菌群的應(yīng)答耐受，同時(shí)共生菌群也能夠參與引起腸道損傷的炎癥反應(yīng)，一旦菌群進(jìn)入腸壁或是發(fā)生改變，則可進(jìn)一步導(dǎo)致各種炎癥疾病[10]。因此，腸道黏膜免疫系統(tǒng)同時(shí)具有的抵御病原菌入侵、維持與共生菌的耐受和針對(duì)各種抗原啟動(dòng)免疫應(yīng)答的特性，賦予了腸道黏膜免疫應(yīng)答獨(dú)特的應(yīng)答特征和模式。

腸道局部免疫穩(wěn)態(tài)的維持涉及腸道局部免疫細(xì)胞的識(shí)別模式、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、分化格局、效應(yīng)發(fā)揮，以及免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞的相互作用等，由此導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)的功能復(fù)雜性和調(diào)節(jié)手段的多樣性[11-13]。MAPK信號(hào)通路作為胞內(nèi)主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，在腸道既參與調(diào)節(jié)腸道多種免疫細(xì)胞的功能和發(fā)育，同時(shí)還在上皮細(xì)胞的增殖和分化中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，并由此參與腸道相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展[14,15]。本文將圍繞MAPK信號(hào)通路參與腸道局部免疫應(yīng)答的作用機(jī)制，包括對(duì)腸道局部免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞的功能影響、MAPK信號(hào)通路與其他信號(hào)通路的相互作用，及MAPK信號(hào)通路作為靶向信號(hào)通路在腸道相關(guān)疾病中的現(xiàn)狀和干預(yù)前景的研究進(jìn)展做一概述。

1MAPK信號(hào)通路簡(jiǎn)介

MAPK，即有絲分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases，MAPKs)，是真核細(xì)胞內(nèi)的一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2(Extracellular signal-regulated kinase 1 and 2)，p38(p38α、p38β、p38γ、p38δ)，c-Jun氨基末端蛋白激酶(JNK1、JNK2、JNK3)和ERK5四類同時(shí)并存于細(xì)胞中的亞組(圖1)。其中ERK1/2分子是1986年由Sturgill等[16]報(bào)告的第一個(gè)MAPK；與ERK相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被認(rèn)為是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最為經(jīng)典的MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，目前已知的大部分受體(包括生長(zhǎng)因子類、細(xì)胞因子類或是酪氨酸受體類等)都可激活ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[17,18]；JNK信號(hào)通路主要被應(yīng)激刺激(如紫外線、熱休克、高滲刺激及蛋白合成抑制劑等)、細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1)、生長(zhǎng)因子(EGF)及某些G蛋白偶聯(lián)的受體激活[19]；p38MAPK通路的激活劑與JNK通路相似，包括能夠激活JNK的促炎因子、應(yīng)激等均可激活p38，此外，還可被脂多糖及G+細(xì)菌細(xì)胞壁成分所激活；ERK5是較晚發(fā)現(xiàn)的MAPK，其活化主要由應(yīng)激和部分生長(zhǎng)因子啟動(dòng)[20,21]。

MAPKs信號(hào)途徑是進(jìn)化上非常保守的信號(hào)通路，并存在于所有真核生物內(nèi)。如圖1所示，MAPKs發(fā)揮作用主要通過磷酸化的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)組成。參與MAPKs信號(hào)途徑的各級(jí)酶都是具有多個(gè)保守亞結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶群，它們包括MAPK、MAPK激酶(MAP2K)和MAP2K激酶(MAP3K)，其主要激活途徑為MAP3K→MAP2K→MAPK[17,22]。在特定的外界刺激下，被活化的MAPK激活一系列特異性的靶蛋白，包括各種轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白、酶等，引起細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等生物學(xué)反應(yīng)過程[23]。

2MAPK信號(hào)通路與免疫應(yīng)答調(diào)控

MAPKs信號(hào)通路是參與天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要信號(hào)通路。在天然免疫應(yīng)答中，巨噬細(xì)胞或是樹突狀細(xì)胞的MAPKs信號(hào)通路可以被Toll樣受體(TLRs)、NOD樣受體(NLR)、RIG樣受體(RLR)和炎癥因子受體等激活，促進(jìn)諸如TNF-α、IL-17、IL-6、IFN-γ、IL-1β、IL-8等多種細(xì)胞因子的表達(dá)，從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)[22,23]，而這些細(xì)胞因子不管是促炎癥因子還是趨化因子，都會(huì)進(jìn)一步利用MAPK信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大炎癥反應(yīng)。

圖1　MAPK信號(hào)通路Fig.1　MAPK signaling pathway

在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中，MAPKs信號(hào)通路參與T細(xì)胞發(fā)育和外周效應(yīng)細(xì)胞的活化和分化。T細(xì)胞在抗CD3/CD28共同刺激下，MAPK信號(hào)通路中的ERK1/2、JNK和p38被迅速大量活化[24](圖2)；JNK1和JNK2缺陷小鼠的外周T細(xì)胞分化格局發(fā)生異常，其中JNK1缺陷小鼠外周CD4+T細(xì)胞向Th2型分化，而JNK2缺陷小鼠則是向Th1型分化，其分化機(jī)制與兩個(gè)重要核轉(zhuǎn)錄因子NF-ATc1和JunB活化有關(guān),它們都是CD4+T細(xì)胞分化中JNK的下游靶基因，其中JunB可以和IL-4啟動(dòng)子/增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合，促進(jìn)IL-4的分泌[25]；ERK1/2缺陷小鼠的T細(xì)胞胸腺發(fā)育部分受阻[26]。由MEKK2/3缺失導(dǎo)致的ERK1和ERK2的活化缺陷可以導(dǎo)致小鼠未致敏CD4+T細(xì)胞向Treg和Th17細(xì)胞的分化，其機(jī)制是SMAD2和SMAD3蛋白連接區(qū)域的磷酸化減弱，從而增強(qiáng)TGF-b的信號(hào)通路和Th17細(xì)胞的分化[27]。在MEKK3條件性敲除的CD4+T細(xì)胞中IFN-γ分泌量顯著降低，TCR信號(hào)刺激的p38、ERK1/2和JNK的磷酸化水平相較野生型明顯下降，這提示MEKK3和p38、ERK1/2以及JNK介導(dǎo)的通路在調(diào)控TCR信號(hào)介導(dǎo)的IFN-γ中發(fā)揮重要作用(圖2)。

3MAPK信號(hào)通路與其他重要信號(hào)通路的相互作用

目前的研究進(jìn)展表明，有多種免疫受體啟動(dòng)的MAPK活化信號(hào)通路與其他多個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在相互作用，從而參與免疫功能的發(fā)揮，其中與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號(hào)通路的相互作用機(jī)制研究的最為深入。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是炎癥與免疫反應(yīng)的核心調(diào)節(jié)因子，在經(jīng)典信號(hào)通路中NF-κB可以被幾乎已知的所有免疫細(xì)胞的表面受體，包括凋亡相關(guān)受體(TNFR)、Toll樣受體(TLR)、各種細(xì)胞因子受體、T細(xì)胞和B細(xì)胞抗原受體(TCR和BCR)啟動(dòng)的活化信號(hào)所激活。各種受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最終都通過激活由IKKα、IKKβ和IKKγ組成的IKK激酶復(fù)合物，引起NF-κB抑制因子IκB的磷酸化和降解，從而使NF-κB得以釋放并進(jìn)入細(xì)胞核激活靶基因表達(dá)[28]。IKK的激活機(jī)制一直是NF-κB調(diào)控研究的重點(diǎn)之一。目前已知多種機(jī)制可以激活I(lǐng)KK[29,30]，其中MAPK信號(hào)通路上游的各種MAP3K介導(dǎo)的IKK磷酸化是目前研究最為詳盡的分子機(jī)制。大量證據(jù)表明，除了通過MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活下游的JNK、ERK、p38以外，MAP3K家族中的MEKK3和TAK1在特定的細(xì)胞類型或刺激條件下能夠通過活化IKK來激活NF-κB。在TNFR受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞過程中，TAK1可以直接磷酸化IKK從而參與NF-κB的激活[31,32]，這種MAPK上游信號(hào)分子參與NF-κB信號(hào)通路最終活化的功能在TLR、IL-1R和TCR受體介導(dǎo)的活化信號(hào)中都得到證實(shí)，其中上述不同受體啟動(dòng)的信號(hào)通路中活化的TAK1通過與不同受體活化信號(hào)通路的接頭蛋白協(xié)同作用激活I(lǐng)KK[32]。近年來對(duì)IKK晶體結(jié)構(gòu)的研究表明，IKK在寡聚化之后可以發(fā)生反式自磷酸化從而被激活[30]，這暗示在體內(nèi)條件下TAK1對(duì)IKK的激活作用也可能是通過影響IKK寡聚化實(shí)現(xiàn)的。

圖2　MEKK2/3信號(hào)通路參與TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Fig.2　MEKK2/3 in TCR signal transduction

圖3　MAP3K激活NF-κB通路Fig.3　MAP3Ks activate NF-κB pathway

在TNFR和TLR/IL-1R受體介導(dǎo)的信號(hào)通路中，TAK1并不是激活I(lǐng)KK唯一的MAP3K，遺傳和生化證據(jù)表明MEKK3是IKK的另一個(gè)上游激酶，也具有激活I(lǐng)KK的作用[33,34]，阻斷TAK1或是MEKK3的任何一條路徑都不足以完全阻斷NF-κB激活，表明TAK1和MEKK3介導(dǎo)的IKK/NF-κB激活路徑是相互獨(dú)立的(圖3)。最近研究發(fā)現(xiàn)依賴于TAK1和依賴于MEKK3的NF-κB激活路徑共存于TLR/IL-1R信號(hào)通路中[35,36]。依賴于TAK1的激活路徑中TAK1引起IKKα和IKKβ的磷酸化和激活，導(dǎo)致IκBα的磷酸化和降解，最終激活NF-κB；而依賴于MEKK3的激活路徑中MEKK3則磷酸化和激活I(lǐng)KKγ，進(jìn)而導(dǎo)致IκBα的磷酸化并與NF-κB解離(并不降解)，NF-κB得以釋放和激活。在TLR/IL-1R通路中，依賴于TAK1和依賴于MEKK3路徑的NF-κB激活上游受體是不同的[35]，兩個(gè)途徑活化NF-κB后的效應(yīng)也不同，依賴于TAK1的路徑最終誘導(dǎo)促炎癥的細(xì)胞因子和趨化因子等的表達(dá)，而依賴于MEKK3的路徑則主要控制NF-κB負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子(IkB、A20和SOCS1等)的表達(dá)(圖3)。

NF-κB通路反過來也調(diào)節(jié)MAPK通路。在巨噬細(xì)胞應(yīng)答LPS和TNF的過程中，控制MEK和ERK1/2的MAP3K(TPL2)可以被IKK激活[37-39]。在未激活細(xì)胞中，TPL2與抑制性的NF-κB1 p105形成復(fù)合物，p105阻止了它與底物MEK和ERK1/2接觸。LPS或TNF的刺激細(xì)胞時(shí)，IKK磷酸化p105并引發(fā)其降解，從p105釋放出來的TPL2可以激活MEK和ERK1/2。因此IKK引發(fā)的p105降解可同時(shí)激活NF-κB和ERK，進(jìn)而調(diào)節(jié)促炎癥基因的表達(dá)[39]。基于MAPK和NF-κB通路相互作用的細(xì)胞和刺激類型的特異性，兩者在腸道局部免疫應(yīng)答中如何協(xié)同作用還有待研究。

影響腸道局部功能的其他兩個(gè)重要信號(hào)通路Wnt/β-catenin信號(hào)和Notch-1通路則主要是在上皮細(xì)胞的活化、炎癥應(yīng)答及其腸道腫瘤的發(fā)生中與MAPK信號(hào)通路發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。其中Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化首先來自于胞外分子WNT與細(xì)胞表面的FZD受體的結(jié)合，從而磷酸化GSK3β，該分子在未活化情況下在胞漿內(nèi)與由Axin2(Axis inhibition 2)、APC(Adenomatosis polyposis coli)、酪氨酸激酶1(Casein kinase 1,CK1)和糖合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3 beta,GSK3β )等組成的降解復(fù)合體，靶向β-catenin使其降解，WNT與FZD受體的結(jié)合可以磷酸化GSK3b，造成上述降解復(fù)合體的不穩(wěn)定性，從而使胞漿內(nèi)β-catenin的穩(wěn)定性增加，并進(jìn)入細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子TCF相互結(jié)合后，在細(xì)胞核內(nèi)啟動(dòng)細(xì)胞增殖和分化相關(guān)的基因如C-myc等表達(dá)轉(zhuǎn)錄[40]。異常的Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與結(jié)腸癌的發(fā)生，同時(shí)Wnt/β-catenin信號(hào)通路還可以延長(zhǎng)由多種生長(zhǎng)因子受體(如生長(zhǎng)因子受體和表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體)啟動(dòng)的MAPK信號(hào)通路中RAS蛋白的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致ERK分子的持續(xù)活化和細(xì)胞的異常增殖[41]，活化的ERK分子則可以磷酸化β-catenin的Y142位點(diǎn)，導(dǎo)致其可以從膜結(jié)合Cadherin/catenin復(fù)合體中解離出來，通過入核發(fā)揮基因表達(dá)調(diào)控作用[42]。在腸道局部的結(jié)腸癌發(fā)生中，MAPK信號(hào)通路和Wnt/β-catenin信號(hào)通路共同驅(qū)動(dòng)上皮細(xì)胞的惡變和異常增殖[43]。此外，MAPK信號(hào)通路中ERK1/2的活化在隱窩局部可以促進(jìn)腸道表皮杯狀細(xì)胞的發(fā)生，抑制潘氏細(xì)胞和干細(xì)胞，其主要機(jī)制則是抑制β-catenin信號(hào)通路的活化[44]。

Notch-1信號(hào)通路在腸道疾病的研究主要集中于該信號(hào)通路對(duì)Lgr5+小腸干細(xì)胞樣的隱窩底部柱狀細(xì)胞(Crypt base columnar cells,CBC細(xì)胞)的功能開展，目前的研究表明Notch-1信號(hào)通路主要參與CBC細(xì)胞具有自我更新，是腸癌發(fā)生的重要細(xì)胞學(xué)機(jī)制[45]。同時(shí)Notch信號(hào)通路和Wnt信號(hào)通路在維持腸道干細(xì)胞的再生和分化方面也存在相互拮抗的作用[46]。

4MAPK信號(hào)通路與腸道疾病

目前臨床上多種疾病和腸道局部免疫失衡密切相關(guān)，其中既涉及腸道本身的疾病，也包括全身性疾病，如I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病[47-49]。前者的誘因或者由宿主腸道黏膜免疫系統(tǒng)功能異常直接造成，全身性疾病的發(fā)生則可能還與腸道共生菌群異常造成的宿主免疫應(yīng)答功能異常有關(guān)。已有的研究報(bào)道表明，MAPK信號(hào)通路在腸道局部疾病如炎癥性腸病和腸癌的發(fā)生過程中有非常重要的促進(jìn)作用[15]。

MAPK信號(hào)通路在炎癥性腸病發(fā)生中的重要作用被廣泛的臨床研究所證實(shí)。通過對(duì)炎癥性腸病的活檢標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，p38α的表達(dá)和磷酸化水平都有所增加。使用p38的抑制劑可以下調(diào)IBD病人組織中LPMC表達(dá)的炎癥因子TNF-α、IL-1β和IL-6[50]。同時(shí)也有報(bào)道指出，在腸炎病人的活檢標(biāo)本中，JNK磷酸化水平增加。臨床上小規(guī)模的使用CNI-1493抑制p38α和JNK磷酸化水平對(duì)克羅恩病患者(Crohn′s Disease)治療的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疾病活動(dòng)指數(shù)明顯下降，癥狀得到緩解。在研究抗TNF-α抗體Adalimumab治療的機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，TNF-α抗體可以通過減少p38和NF-κB的過度激活來阻止腸道上皮屏障功能的紊亂[51]。在免疫細(xì)胞的研究方面，克羅恩病人腸組織的T細(xì)胞中STAT3持續(xù)性的活化對(duì)腸炎的發(fā)生有重要作用[52]，而STAT3的活化受MAPK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[53]。這說明MAPK信號(hào)通路可以通過調(diào)控T細(xì)胞的應(yīng)答來影響腸炎的發(fā)生。

IBD的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型結(jié)果顯示，上皮細(xì)胞中NF-κB通路的持續(xù)活化并不能造成組織損傷，還需要細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)下的MAPK信號(hào)的活化[54]。在動(dòng)物模型中，飲食中高水平的維生素D可以通過減少M(fèi)APK和NF-κB的激活來降低腸炎和腸癌的發(fā)病程度[55]。CDX2(Caudal-related homeobox transcript-ion factor 2)是腸道特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，精確控制著腸道特異基因的表達(dá)，對(duì)維持腸道上皮結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和細(xì)胞的分化有重要調(diào)控作用[56]。在UC病人腸道炎癥部位中，CDX2的表達(dá)下降。Cdx2+/-小鼠腸道的通透性增加[57]。研究發(fā)現(xiàn)CDX2是MAPK信號(hào)通路下游的重要靶分子，p38和ERK1/2參與調(diào)節(jié)CDX2的轉(zhuǎn)錄活性來調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的分化[58]。這進(jìn)一步表明MAPK信號(hào)通路對(duì)腸道正常功能的維持和腸炎的發(fā)生有著重要的調(diào)節(jié)作用。

大量臨床數(shù)據(jù)表明，腸癌的發(fā)生也與MAPK通路的失調(diào)有密切聯(lián)系。在一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析的研究中發(fā)現(xiàn)，MAPK信號(hào)通路是和腸癌最相關(guān)的信號(hào)通路之一[59,60]。在大規(guī)模的以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，MAPK信號(hào)通路影響腸癌的發(fā)生，并且與腸癌的術(shù)后存活密切相關(guān)[61]。其中ERK1/2信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)中有著關(guān)鍵的作用。ERK1/2信號(hào)的過度激活往往和癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。在腸癌組織中，K-RAS和EGFR的突變較為常見，ERK1/2信號(hào)通路是K-RAS和EGFR的下游活化信號(hào)分子，K-RAS和EGFR突變導(dǎo)致的ERK1/2信號(hào)過度激活，是促進(jìn)細(xì)胞過快生長(zhǎng)，最終失去控制發(fā)展成腫瘤的重要原因[62]。因此ERK信號(hào)通路已經(jīng)成為的癌癥治療的重要靶點(diǎn)之一。體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，p38信號(hào)通路在腸癌發(fā)生的不同階段發(fā)揮的作用不同。一方面p38通過維持上皮細(xì)胞的屏障功能來抑制腸炎相關(guān)的腸癌的發(fā)生，另一方面p38可以促進(jìn)腸癌細(xì)胞的增殖和存活，從而促進(jìn)腸癌的生長(zhǎng)[14]。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，p38信號(hào)通路與腸癌細(xì)胞向肝臟和肺部的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[63]。

研究發(fā)現(xiàn)，JNK信號(hào)通路也有維持腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的功能，抑制JNK信號(hào)可導(dǎo)致腸癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[64]。也有研究發(fā)現(xiàn)，JNK信號(hào)通路在腸癌細(xì)胞的耐藥性方面有促進(jìn)作用[65]。與其他MAPK相比，ERK5信號(hào)通路與腸癌關(guān)系的報(bào)道較少，最新研究表明，MEK5和ERK5在腸癌組織中的表達(dá)明顯上升，并且ERK5信號(hào)通路對(duì)腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有重要作用。進(jìn)一步的研究顯示，這種促進(jìn)作用與NF-κB通路的激活有關(guān)[66]。

此外，MAPK信號(hào)通路與其他腸道疾病的發(fā)生也有關(guān)系。高級(jí)氧化蛋白產(chǎn)物(AOPP)，一種細(xì)胞氧化損傷的標(biāo)志分子，在腸炎病人血漿中高表達(dá)。AOPP可激活ERK1/2，導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞中鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道蛋白表達(dá)下降，最終導(dǎo)致腸炎相關(guān)的骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[67]。IL-17通過MEK-ERK通路增加緊密連接蛋白2的表達(dá)。而在乳糜瀉患者的十二指腸活檢中發(fā)現(xiàn)緊密連接蛋白2的上調(diào)，并且這種上調(diào)和疾病的嚴(yán)重性相關(guān)[68]。提示MAPK信號(hào)通路可能對(duì)乳糜瀉的疾病嚴(yán)重程度也有影響。

5基于MAPK信號(hào)通路的腸道相關(guān)疾病干預(yù)

在腸炎和腸癌干預(yù)領(lǐng)域運(yùn)用各種抑制劑靶向MAPK信號(hào)通路業(yè)已開展了廣泛研究(表1)。在腸炎干預(yù)試驗(yàn)中，p38抑制劑研究得最多。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，p38抑制劑SB203580可以減輕小鼠腸炎的發(fā)病程度和死亡率，預(yù)示著用MAPK抑制劑治療人類腸炎是可能的。多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)口服p38和JNK的阻斷劑Delmitide緩解了潰瘍性結(jié)腸炎病人的疾病表現(xiàn)[15]。然而CD病人中使用p38和JNK抑制劑Semapimod，以及使用p38抑制劑Doramapi-mod并沒有明顯改善疾病的癥狀[69]。因?yàn)閜38在不同組織和細(xì)胞中的功能差異，可以預(yù)期同樣的抑制劑對(duì)治療腸炎的效果也會(huì)有所不同。動(dòng)物腸炎模型表明特異性敲除髓系細(xì)胞中的p38能夠緩解小鼠DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎發(fā)病；而特異性敲除腸道上皮細(xì)胞中p38則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖減緩及杯狀細(xì)胞分化減少，從而致使腸炎加重[70]。因此尋找組織特異性的p38抑制劑可能會(huì)對(duì)腸炎的治療更加有效。

與p38相比，JNK和ERK抑制劑研究的較少。在體外培養(yǎng)中，用JNK1/2抑制劑SP600125處理腸炎病人結(jié)腸組織，可以減少腸炎組織中炎癥因子的表達(dá)。雖然在腸炎病人組織中發(fā)現(xiàn)了ERK1/2的過度激活，但是ERK1/2特異性抑制劑尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。目前常用于IBD治療的藥物糖皮質(zhì)激素可以有效的抑制p38和ERK1/2激活。這些初步研究結(jié)果提示JNK1/2和ERK1/2也可能成為腸炎治療的有效靶點(diǎn)[71]。

MAPK信號(hào)在腸癌的疾病干預(yù)中的研究主要集中于ERK和p38信號(hào)通路。MEK/ERK信號(hào)通路包括了RAS,RAF,MEK1/2以及 ERK 1/2等非常重要的激酶，在腸癌的發(fā)生發(fā)展中有著非常重要的作用，因此成了研發(fā)各種腸癌抑制劑的重要靶點(diǎn)。Regorafenib是一個(gè)多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，能在體外抑制RAF和BRAF等激酶的活性，還對(duì)p38的活性具有很強(qiáng)的抑制效果[72]。 2012年9月27日Regorafenib被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。雖然臨床試驗(yàn)表明單一的MEK1抑制劑CI-1040并沒有很好的抗腫瘤活性[73]，但是MEK1的另一種抑制劑PD0325901卻能有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)[74]。

表1目前用于臨床試驗(yàn)治療腸炎和腸癌的MAPKs抑制劑

Tab.1MAPKs inhibitors in recent clinical trials for IBD and colon cancer therapy

DrugnameDiseaseTargetPhaseReferenceDoramapimodIBDp38Multicenterclinicaltrial[69]SemapimodIBDp38andJNKMulticenterclinicaltrial[77]DelmitideColitisp38andJNKMulticenterclinicaltrial[15]RegorafenibMetastaticcolorectalcancerp38Clinicaldrugapplication[72]CI-1040ColoncancerMEK1PhaseⅡ[79]PD0325901ColoncancerMEK1PhaseⅠ[74]R115777ColorectalcancerRas-MAPKPhaseⅢ[75]BAY43-9006ColorectalcancerRaf-ERK1/2PhaseⅠ[79]SorafenibColorectalcancerBRAFPhaseⅠ[80]XL281ColorectalcancerBRAFPhaseⅡ[81]AZD6244ColorectalcancerMEKPhaseⅠ/Ⅱ[76]

R115777是法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可抑制Ras蛋白法呢基化，使之無法定位于細(xì)胞膜,從而阻斷Ras蛋白對(duì)MAPK途徑的激活作用。該抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床三期試驗(yàn)，用于治療結(jié)直腸癌[75]。因?yàn)閱我凰幬镏委熜Ч⒉皇掷硐?，與其他藥物聯(lián)合使用的嘗試正在進(jìn)行中。而另一個(gè)小分子藥物BAY43-9006，可以直接抑制Raf激酶活性，從而抑制ERK的激活。該藥物也已經(jīng)進(jìn)入結(jié)直腸癌治療的臨床一期試驗(yàn)。此外，如表1所示，還有一些RAS-BRAF-MEK-ERK通路的抑制劑如Sorafenib和XL281(BRAF抑制劑)以及AZD6244(MEK抑制劑)已經(jīng)進(jìn)入臨床一期或者二期試驗(yàn)，用于治療結(jié)直腸癌[76]?？梢灶A(yù)期，隨著越來越多的MAPK抑制劑被開發(fā)和臨床應(yīng)用，將有更多更有效的干預(yù)辦法治療腸炎和腸癌。

6結(jié)語

MAPK信號(hào)通路作為影響細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝的重要信號(hào)通路，其在維持腸道局部黏膜免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，該信號(hào)通路不僅參與腸道局部免疫細(xì)胞的功能調(diào)控，還可以協(xié)同參與對(duì)腸道上皮細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)化，MAPK信號(hào)通路在腸道疾病發(fā)生發(fā)展中的作用使該信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子成為疾病治療的新靶點(diǎn)。相信隨著對(duì)MAPK信號(hào)通路在腸炎以及腸癌發(fā)生中的調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步解析，基于MAPK信號(hào)通路的腸道疾病干預(yù)會(huì)發(fā)揮日益重要的作用。

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[收稿2016-01-20]

(編輯許四平)

中圖分類號(hào)R392.12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)03-0299-08

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.03.002

·國家自然科學(xué)基金專題述評(píng)·

①本文受國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81130058,81430034)和國家自然基金面上項(xiàng)目(31470845)資助。