黃林芳，廖湘平，雷　麗，張　烜，鄭文潔#

(南華大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖南郴州 423000)

與免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G的Fc片段結(jié)合受體(Fcγ receptors，F(xiàn)cγRs)表達(dá)在多種免疫細(xì)胞，但在不同的細(xì)胞類型上FcγRs的表達(dá)各異。FcγRs家族成員主要與IgG有低親和力，因此只結(jié)合于免疫復(fù)合物，從而避免了IgG在沒(méi)有抗原刺激時(shí)活化免疫細(xì)胞[1]，當(dāng)抗原抗體復(fù)合物偶聯(lián)活化性Fcγ受體時(shí)引起免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)磷酸化，繼而活化下游信號(hào)分子SYK，啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)；當(dāng)與抑制性Fcγ受體(FcγRⅡB)偶聯(lián)時(shí)，對(duì)下游目標(biāo)去磷酸化，進(jìn)而抑制活化性信號(hào)的級(jí)聯(lián)[2-3]。FcγRⅡB還能通過(guò)與樹(shù)突狀細(xì)胞相關(guān)性C型植物血凝素-1(Dectin-1)的偶聯(lián)阻斷補(bǔ)體介導(dǎo)的炎性作用[4]?；罨訤cγRs與FcγRⅡB的相對(duì)關(guān)系-被稱為激活與抑制受體比例(activating to inhibitory，A：I)，當(dāng)抑制性Fcγ受體不能抗衡活化性Fcγ受體時(shí)，機(jī)體的平衡狀態(tài)被擾亂，將導(dǎo)致免疫病的發(fā)生[1-2]。本文將從FcγRⅡB及其與活化性Fcγ受體之間比例的失調(diào)和不同免疫病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

Fcγ受體家族

根據(jù)與IgG的親和力及信號(hào)通路的不同，F(xiàn)cγ受體分為高親和力的FcγⅠ、低親和力的FcγⅡA、FcγⅡB、FcγⅡC、FcγⅢA、FcγⅢB及FcγⅣ，其中FcγⅢ、FcγⅣ僅表達(dá)于老鼠，而FcγⅡB是唯一的抑制性Fcγ受體。單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞上既有活化性又有抑制性Fcγ受體的表達(dá)，兩者維持一定的平衡關(guān)系。自然殺傷細(xì)胞只表達(dá)活化性受體FcγⅢ，而B(niǎo)細(xì)胞只表達(dá)抑制性受體FcγRⅡB(表1)[3]。

FcγRⅡB與不同細(xì)胞表面活化性受體的相互作用

B細(xì)胞

B細(xì)胞的活化是通過(guò)抑制性受體FcγRⅡB和活化性受體CD19及BCR之間的相互作用而調(diào)節(jié)的[5]。偶聯(lián)于BCR時(shí)，F(xiàn)cγRⅡB胞質(zhì)區(qū)ITIM結(jié)構(gòu)域的酪氨酸被磷酸化，繼而招募并激活含SH2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶-1(SHP1)、酪氨酸磷酸酶-2(SHIP2)，使ITIM通路中3，4，5三磷酸酯酰基醇(PIP3)去磷酸化，阻斷布魯頓酪氨酸激酶(Btk)等在細(xì)胞表面的聚集，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，從而抑制活化性受體可能引起的持續(xù)性的B細(xì)胞活化效應(yīng)[5-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，IC是通過(guò)偶聯(lián)FcγRⅡB抑制TLR9的異常信號(hào)，從而降低B細(xì)胞的活化、減少相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生[7]。XmAb5871是針對(duì)FcγRIIB的靶向治療藥物，通過(guò)交聯(lián)B細(xì)胞表面受體及FcγRIIB，以達(dá)到抑制B細(xì)胞的異?；罨肮δ艿淖饔?，通過(guò)利用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)進(jìn)行XmAb5871刺激的體內(nèi)及體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cγRIIB可以抑制B細(xì)胞產(chǎn)生的體液免疫反應(yīng)[8]。因此，當(dāng)B細(xì)胞上FcγRⅡB的表達(dá)降低時(shí)，將不能抑制活化性受體B細(xì)胞受體誘導(dǎo)的B細(xì)胞的異?；罨菀渍T發(fā)B細(xì)胞相關(guān)的自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、RA等。

表1　人類活化性受體與抑制性受體的表達(dá)分布及與IgG亞型親和力比較

FcγR：Fc片段結(jié)合受體

單核巨噬細(xì)胞

FcγRⅡB通過(guò)偶聯(lián)活化性Fcγ受體，抑制其介導(dǎo)的吞噬作用和相關(guān)細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1a)]的釋放，同時(shí)抑制Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)4介導(dǎo)的活化[2，9]。有研究表明，來(lái)源于FcγRⅡB敲除小鼠的單核巨噬細(xì)胞比正常小鼠的更容易活化，且這些小鼠更容易出現(xiàn)免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的肺泡炎、關(guān)節(jié)炎和敗血癥，但是，由于這些小鼠的巨噬細(xì)胞清除細(xì)菌的能力增強(qiáng)，它們能夠更強(qiáng)地抵制肺炎鏈球菌的感染，因此，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞過(guò)表達(dá)FcγRⅡB的小鼠，在感染肺炎鏈球菌后死亡率是增加的[2]。有研究通過(guò)構(gòu)建大鼠FcγRⅡB慢病毒誘導(dǎo)表達(dá)載體，經(jīng)檢測(cè)巨噬細(xì)胞上FcγRⅡB的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的吞噬和趨化功能與FcγRⅡB的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[9]。因此，F(xiàn)cγRⅡB表達(dá)過(guò)高或過(guò)低都會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，維持FcγRⅡB與活化性Fcγ受體之間的平衡關(guān)系非常重要[10]。

樹(shù)突狀細(xì)胞

FcγRs在增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)的抗原提成作用方面起著關(guān)鍵作用，盡管抑制性受體FcγRⅡB和活化性Fcγ受體都能介導(dǎo)免疫復(fù)合物來(lái)源的抗原提成，但從它們活化DC及刺激MHCⅠ類分子交叉提呈的能力方面顯示，活化性Fcγ受體在促進(jìn)抗原提呈時(shí)起主要作用[10]。相關(guān)研究也表明，在DC對(duì)T細(xì)胞的活化作用中，F(xiàn)cγRⅡB發(fā)揮了主要作用，F(xiàn)cγRⅡB表達(dá)缺失的DC細(xì)胞，其活化初始T細(xì)胞的能力顯著增強(qiáng)，CD8+T細(xì)胞的表達(dá)明顯增加[11]。

中性粒細(xì)胞

研究表明，TNFα能上調(diào)中性粒細(xì)胞上活化性受體FcγRIIA的表達(dá)，從而增強(qiáng)免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的活化。TNFα抑制劑英夫利昔單抗(infliximab)在降低FcγRIIA的同時(shí)增加FcγRⅡB的表達(dá)，修復(fù)活化性Fcγ受體與抑制性Fcγ受體的比例失調(diào)，增加免疫復(fù)合物介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化的閾值，顯著減輕RA患者的炎性反應(yīng)[12]。

FcγR在不同自身免疫性疾病的表現(xiàn)

FcγR存在于不同細(xì)胞表面，通過(guò)調(diào)節(jié)各細(xì)胞反應(yīng)的激活閾，進(jìn)而抑制IgG介導(dǎo)的免疫效應(yīng)，維持機(jī)體的外周免疫耐受平衡?；罨訤cγ受體表達(dá)增加或抑制性Fcγ受體表達(dá)降低都會(huì)導(dǎo)致多種免疫性疾病的發(fā)生[13]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

B細(xì)胞的功能紊亂及免疫復(fù)合物的清除障礙與SLE的發(fā)病密切相關(guān)，F(xiàn)cγRⅡB作為B細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，在SLE的發(fā)病中起著重要作用[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)cγRⅡB敲除的C57BL/6小鼠自發(fā)產(chǎn)生高丙種球蛋白、自身抗體和腎小球腎炎等免疫復(fù)合物介導(dǎo)的狼瘡樣自身免疫病的表型，糾正FcγRⅡB的表達(dá)后能改善患病小鼠的病情，明顯減少小鼠SLE發(fā)病率[2，15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性SLE患者記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞表面FcγRⅡB的表達(dá)明顯低于其初始B細(xì)胞及正常健康對(duì)照的記憶B/漿細(xì)胞[16]。SLE患者單核細(xì)胞上活化性受體FcγⅠ的表達(dá)高于健康對(duì)照，尤以伴有狼瘡腎炎者明顯，且FcγⅠ表達(dá)水平與患者腎功能損害(血肌酐、尿素氮、微量白蛋白/肌酐水平)和超敏C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，而與補(bǔ)體C3水平呈負(fù)相關(guān)；高表達(dá)FcγⅠ的單核細(xì)胞分泌炎性趨化因子單核細(xì)胞趨化因子(monocyte chemotactic factor，MCP)-1增加；激素(>40mg/d)治療后，F(xiàn)cγⅠ的水平減低[17]。Jeon等[18]發(fā)現(xiàn)，朝鮮SLE患者FcγRIIB(rs12117530)的基因多態(tài)性與疾病的嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)相關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，SLE患者純合子FcγRIIB-I232T突變體的原代B細(xì)胞，不能阻止B細(xì)胞受體與CD19的突觸共定位，導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)分子對(duì)PI3K的異常調(diào)節(jié)，促使了B淋巴細(xì)胞的異?；罨痆5]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

膠原性關(guān)節(jié)炎(collagen induced arthritis，CIA)小鼠模型中，F(xiàn)cγRⅡB的缺乏增加膠原特異性的抗體滴度和疾病的嚴(yán)重程度，并且 B 細(xì)胞FcγRⅡB轉(zhuǎn)基因鼠的疾病嚴(yán)重程度和抗體滴度都降低，同時(shí)FcγRⅡB通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生限制關(guān)節(jié)軟骨的破壞[2]。Catalán等[19]證實(shí)，RA患者記憶B細(xì)胞及漿母細(xì)胞表面FcγRⅡB表達(dá)降低，且與高濃度自身抗體具有相關(guān)性。Magnusson等[20]發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜組織中巨噬細(xì)胞FcγRⅡB及活化性FcγI、FcγII、FcγIII受體的表達(dá)均增加，且局部關(guān)節(jié)腔注射抗炎藥物后，滑膜中FcγRⅠ表達(dá)降低，提示FcγR在RA滑膜炎癥發(fā)揮中心作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者單核細(xì)胞的活化性Fcγ受體FcγRⅠ和FcγRII a增加，而FcγRⅡB表達(dá)與健康人無(wú)明顯差別；活化性與抑制性Fcγ受體失衡，可增加單核/巨噬細(xì)胞相關(guān)炎性細(xì)胞因子分泌，加重RA的發(fā)病，而IL-4聯(lián)合IL-10刺激則能增加FcγRⅡB表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞因子釋放[21]。Chen等[22]的研究表明，F(xiàn)cγRⅡB 187異亮氨酸等位基因的多態(tài)性與RA患者抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗cyclic citrullinated peptide抗體，抗CCP抗體)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)的產(chǎn)生及疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且純合子發(fā)病早，多見(jiàn)于出現(xiàn)骨侵蝕的男性患者。

原發(fā)性干燥綜合征

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)患者活動(dòng)期外周血記憶性B細(xì)胞FcγRⅡB的表達(dá)降低，且FcγRⅡB的表達(dá)與其活動(dòng)指數(shù)pSS疾病活動(dòng)度(Sj?gren’s syndrome disease activity index，SSDAI)呈負(fù)相關(guān)，并與抗SSA抗體呈負(fù)相關(guān)[23]。因此，F(xiàn)cγRⅡB表達(dá)異?？赡茉趐SS免疫發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。

銀屑病性關(guān)節(jié)炎

銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)滑膜組織中巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加，針對(duì)單核巨噬細(xì)胞的血漿吸附治療有助于緩解其病情，表明單核巨噬細(xì)胞參與其發(fā)病[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，PsA 患者單核細(xì)胞上FcγRⅠ的表達(dá)明顯高于健康對(duì)照，且與病情活動(dòng)指標(biāo)[紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、病情活動(dòng)度評(píng)分(disease activity score 28，DAS28)和總IgG水平]呈正相關(guān)，提示糾正FcγRⅠ的異常表達(dá)可能利于治療PsA[25]。

原發(fā)性血小板減少性紫癜

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)患者FcγRⅠ的表達(dá)增加，用大劑量激素治療ITP患者發(fā)現(xiàn)，治療前單核細(xì)胞上FcγRⅡA/FcγRⅡB mRNA的比例高于健康對(duì)照，并伴隨異常的吞噬能力，在大劑量激素治療后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cγRⅡB mRNA的表達(dá)水平明顯增加，而FcγRⅡA、FcγRⅠ的表達(dá)水平及單核細(xì)胞的吞噬能力都下降，兩者比例恢復(fù)正常[26]。同時(shí)，針對(duì)ITP患者幽門螺桿菌的消除治療也有類似結(jié)果，F(xiàn)cγRⅡB的表達(dá)與幽門螺桿菌的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，幽門螺桿菌陽(yáng)性的ITP患者FcγRⅡA/FcγRⅡB mRNA的比例高于陰性患者，治療后單核細(xì)胞的異常吞噬能力降低，血小板數(shù)量恢復(fù)正常，活化性Fcγ受體與抑制性Fcγ受體之間比例恢復(fù)平衡[2，27]。綜上，說(shuō)明活化性Fcγ受體與抑制性Fcγ受體共同參與了ITP的發(fā)病，通過(guò)對(duì)他們的研究可能為ITP的治療提供新的治療靶點(diǎn)。

其他

橋本甲狀腺炎：與健康人相比，橋本甲狀腺炎患者外周血單核細(xì)胞表面FcγRⅢ的表達(dá)顯著高于健康對(duì)照；而B(niǎo)細(xì)胞上FcγRⅡB的表達(dá)明顯低于健康對(duì)照，提示橋本甲狀腺炎患者存在活化性Fcγ受體與抑制性Fcγ受體平衡的紊亂[28]。

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。郝匝仔悦撍枨市远喟l(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)患者B細(xì)胞上FcγRⅡB的表達(dá)下降，單核細(xì)胞上FcγRⅡB的表達(dá)也低于健康對(duì)照，但活化性受體FcγRⅠ表達(dá)增加；人免疫球蛋白治療可部分恢復(fù)以上的FcγR表達(dá)失衡，因此，通過(guò)平衡兩者之間的表達(dá)水平將為治療CIDP提供新的靶點(diǎn)[29]。

結(jié)論和展望

FcγRs家族在體內(nèi)多種細(xì)胞上均有表達(dá)，通過(guò)不同的機(jī)制維持機(jī)體免疫平衡[30]，在調(diào)節(jié)體液免疫、抗體介導(dǎo)的效應(yīng)功能和細(xì)胞免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，在促炎癥和抗炎癥反應(yīng)中的作用也越來(lái)越受到重視。大量研究證明，F(xiàn)cγRⅡB異?；蚱渑c活化性受體的比例失衡將導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，因此，加強(qiáng)對(duì)FcγRs的了解有助于探索疾病的易感性及發(fā)現(xiàn)更好的治療策略。

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