陳　雱，劉淑毓，吳秀華，鄭文潔

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫性疾病，主要特點(diǎn)是多種自身抗體的產(chǎn)生以及多系統(tǒng)器官損害，女性患病率顯著高于男性，且中國人比歐洲人更常見[1]。銀屑病(psoriasis，Ps)是一種常見皮膚病，大量研究證明，Ps是免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病[2]，西歐出生人群發(fā)生率約為2%～5%[3]，美國人群發(fā)生率約為1%～3%[4]，東亞人種患病率約為0.1%～0.3%[5-6]。雖然SLE可以重疊其他多種自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性硬化癥、混合性結(jié)締組織病、自身免疫性甲狀腺炎、惡性貧血等[7]，但國內(nèi)外罕見SLE并發(fā)Ps的報道。本文回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院收治的SLE并發(fā)Ps患者的臨床資料，總結(jié)兩種疾病共存的臨床及免疫學(xué)特點(diǎn)，以探討兩種疾病共存的可能機(jī)制。

對象和方法

對象

納入1990年1月至2015年6月北京協(xié)和醫(yī)院門診或住院的SLE并發(fā)Ps患者。SLE診斷均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College of Rheumatology，ACR)1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)皮膚科專科醫(yī)師確診Ps。

方法

收集患者以下資料：一般資料、Ps與SLE確診的時間間隔、Ps類型、SLE系統(tǒng)受累、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療等。

統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)　　果

一般資料

共納入15例SLE并發(fā)Ps患者，其中女13例(86.67%)，男2例；年齡為17～59歲，平均年齡為(37.6±12.97)歲。12例(80.00%，1215)為Ps先發(fā)于SLE(包括1例自幼患病者并伴有家族遺傳史，2例PsA先發(fā)但具體確診時間不詳)，3例SLE先發(fā)于Ps。Ps與SLE確診的時間間隔1～24年，中位間期8年(表1)。

臨床特點(diǎn)

Ps類型：尋常型10例，膿皰型1例，紅皮病型1例，可疑銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)1例，另有2例類型不詳(表1)。

12例患者抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)均為陽性，抗ds-DNA(double-stranded DNA)抗體陽性9例，抗SmRNP(Smithribonucleoprotein)抗體陽性9例，抗SSA(Sj?gren syndrome antigen A)抗體陽性8例，抗SSB(Sj?gren syndrome antigen B)抗體陽性3例。其中1例為RA起病的SLE患者，伴高滴度類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)和抗環(huán)瓜氨酸肽(anticyclic citrullinated peptide，CCP)抗體。1例既往Ps皮疹類型不詳?shù)腜s患者，確診SLE時雖無現(xiàn)患Ps，但影像學(xué)出現(xiàn)部分末節(jié)指骨呈筆尖樣改變，可疑PsA。

治療及臨床結(jié)局

SLE治療：所有患者均使用激素治療，根據(jù)狼瘡器官受累和活動情況，甲潑尼龍沖擊治療者2例(0.5～1.0 gd，3 d)，8例初始應(yīng)用大劑量激素(相當(dāng)潑尼松≥1 mg·kg-1·d-1)。13例患者應(yīng)用免疫抑制劑治療(環(huán)磷酰胺9例、甲氨蝶呤8例、來氟米特5例、環(huán)孢素3例、硫唑嘌呤2例、霉酚酸酯2例等)，其中7例患者使用羥氯喹治療。

Ps治療：外用藥(如維生素D3類似物、糖皮質(zhì)激素、維A酸、他克莫司等)、全身口服用藥(如免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、維A酸類等)及生物制劑等，其中1例患者先后使用過依那西普、英夫利昔單抗。

經(jīng)上述治療后，15例患者狼瘡病情好轉(zhuǎn)，Ps皮疹緩解，無Ps皮疹加重現(xiàn)象(表1)。

表1　15例SLE并發(fā)Ps患者臨床特點(diǎn)

*+示Ps先于SLE發(fā)病，-示SLE先于Ps發(fā)??；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；Ps：銀屑??；P：光過敏；SM：除光過敏外的皮膚和黏膜；MA：肌肉關(guān)節(jié)；H：血液；R：呼吸；S：漿膜；K：腎臟；D：消化；N：神經(jīng)；GCs：糖皮質(zhì)激素；HCQ：羥氯喹；LEF：來氟米特；MTX：甲氨蝶呤；CTX：環(huán)磷酰胺；MMF：霉酚酸酯；CsA：環(huán)孢素A；T2：雷公藤多甙；AZA：硫唑嘌呤

討　　論

SLE與Ps的病因及發(fā)病機(jī)制均尚未完全明了，雖然兩種疾病均與遺傳、免疫、感染及環(huán)境等因素有關(guān)，但兩種疾病共存仍屬罕見，目前為止國內(nèi)外僅有部分個案報道[9-12]。Zalla和Muller[13]10年的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，9420例Ps患者中有42例患SLE，流行病學(xué)評估顯示，Ps患者中0.69%患有LE或其他光敏性皮膚病，且女性較男性發(fā)生率高。本研究納入的15例SLE并發(fā)Ps患者中，女13例，男2例，這也與SLE性別分布特點(diǎn)一致；而報道顯示，SLE患者僅1.1%患Ps，這與Ps在總體人群中的發(fā)病率無明顯區(qū)別[14]。

在多數(shù)報道中，Ps先發(fā)于SLE[10]，但也有兩種病同時發(fā)病或SLE先發(fā)病的病例報道。本研究15例患者中12例為Ps先發(fā)于SLE，3例SLE先發(fā)于Ps，與文獻(xiàn)報道類似，但無明確同時發(fā)病者。據(jù)推測，Ps先發(fā)于SLE發(fā)病很可能是由于治療Ps過程中所用紫外光照射引發(fā)的免疫應(yīng)答所引發(fā)，Ps使用中波紫外線或補(bǔ)骨脂素長波紫外線療法可以誘發(fā)紅斑狼瘡[15]。據(jù)報道，接受抗腫瘤壞死因子(anti-tumor necrosis factor alfa，Anti-TNF-α)抑制劑治療的Ps患者可檢測到自身抗體，且部分狼瘡樣綜合征可隨著Anti-TNF-α治療的停止而消失，也有報道英夫利昔單抗治療Ps可誘發(fā)SLE[16]，并可能使SLE病情復(fù)發(fā)，甚至危及生命[17]。研究1例患者曾使用過依那西普和英夫利昔單抗，但其與SLE的相關(guān)性尚不清楚。然而，Varada等[18]回顧性分析96例SLE、盤狀紅斑狼瘡(discoid LE，DLE)、亞急性皮膚型狼瘡(subacute cutaneous LE，SCLE)并發(fā)Ps和(或)PsA患者的生物制劑治療情況，結(jié)果顯示兩者共患患者應(yīng)用Anti-TNF-α抗體引起SLE活動并不常見，僅1例出現(xiàn)狼瘡復(fù)發(fā)，發(fā)生率是0.92%；同時提示LE和Ps共患患者應(yīng)用ustekinumab和abatacept也是安全有效的。

目前已證實(shí)羥氯喹可使Ps患者皮疹癥狀加重，故推測SLE患者應(yīng)用羥氯喹可誘發(fā)Ps的發(fā)生。國內(nèi)也有文獻(xiàn)報道了羥氯喹誘發(fā)Ps發(fā)生的病例[19]。本研究有7例患者在確診兩種疾病共存后仍使用了羥氯喹治療，且臨床隨診觀察中并未發(fā)現(xiàn)Ps皮損加重的現(xiàn)象，二者關(guān)聯(lián)性尚需進(jìn)一步明確。

SLE與Ps共存于同一患者可能并非偶然，兩種疾病在病因及發(fā)病機(jī)制上都與感染、遺傳及免疫有密切關(guān)系。兩者均有輔助性T細(xì)胞17(T helper 17，Th17)的異常，Th17細(xì)胞通過產(chǎn)生白介素(interleukin，IL)-17等促炎癥因子在SLE、Ps等自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起作用[20]。全基因組相關(guān)性研究(Genome-wide association studies，GWASs)揭示，SLE與Ps共有基因易感位點(diǎn)，如主要組織相容復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)、非MHC如PTPN22、STAT4、TNIP1等[21-27]。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)研究顯示，在中國漢族人群中SLE和Ps兩種疾病有共同的易感基因位點(diǎn)NFKBIA和IL28RA，為兩者共同通路的揭示和治療靶點(diǎn)的選擇提供了可能[28]。綜上，Ps可并發(fā)SLE，本研究結(jié)果提示可能以Ps先發(fā)為主，臨床以尋常型Ps多見，但由于單中心數(shù)據(jù)存在選擇性偏差，就目前來說二者共存仍是罕見現(xiàn)象。

總之，盡管SLE和Ps有著共同的可能啟動發(fā)病的因素，但關(guān)于兩種疾病在發(fā)生發(fā)展過程中有無、以及有何種共同病理通路，仍有待更加深入的研究。

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