沈　敏，唐　琳，李　健，孟　嬋，王　薇，宋紅梅

(中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 北京協和醫(yī)院風濕免疫科，風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京 100730)

家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，FMF)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，屬于單基因自身炎癥性疾病，臨床表現為反復發(fā)作性發(fā)熱伴腹膜炎、胸膜炎、滑膜炎和下肢丹毒樣皮疹[1]。長期反復發(fā)作的炎性反應會導致腎臟淀粉樣變。典型的FMF發(fā)作每次持續(xù)小于3 d，發(fā)作頻率從每周1次至每年數次不等。口服秋水仙堿有效，并能預防淀粉樣變。FMF的致病基因MEFV位于第16號染色體短臂，編碼含781個氨基酸的蛋白稱為炎素(pyrin)[2-3]，炎素對于炎性反應的發(fā)生具有抑制作用[4]。

FMF已累及全球約100 000例患者，大多數是地中海裔人群，包括土耳其人、阿拉伯人、亞美尼亞人和猶太人[5]。最常見的MEFV基因突變有5種：M694V、V726A、M680I、M694I(以上4種位于外顯子10)及E148Q(位于外顯子2)，占所有FMF基因突變的74%[6]。但是，近幾年在其他國家和種族出現了越來越多的FMF病例報道，如美國和日本[7]。以同屬亞洲的日本人為例，最早于2002年報道了FMF患者[8]，此后陸續(xù)又有許多病例報道[9-10]，其中包括1項全國調查問卷病例總共80例[11]。這項研究表明，日本FMF患者臨床癥狀較地中海裔人群更輕微，淀粉樣變發(fā)生率更低，基因突變類型也不同。目前，已有許多FMF診斷標準被應用于臨床[12-14]，但目前所共識的診斷標準都是基于地中海裔人群所設立的，亞洲人可能不一定完全符合該診斷標準，因此中國人FMF發(fā)病率極大可能被低估。盡管FMF仍被視為一種罕見病，但臨床醫(yī)生仍需迫切提高對本病的認識，最大程度地避免漏診和誤診。本文報道北京協和醫(yī)院3例成人FMF診治經過，以推動國內對此病的認識。

病例報告

病例1：患者為38歲漢族男性，因間斷發(fā)熱7年于2015年3月就診。患者于2007年開始無誘因周期性發(fā)熱，體溫最高39℃，每次持續(xù)3～5 d，間隔3～4個月再發(fā)，此后發(fā)作頻率增加至每個月5～6次，體溫高峰達40℃以上。發(fā)熱可以自行消退，或服用非甾類抗炎藥后緩解。伴輕微畏寒、雙膝關節(jié)痛、乏力、納差、出汗。常伴腹痛，為臍周隱痛，無惡心嘔吐、反酸燒心、腹瀉等。常有眼紅，當地醫(yī)院診斷“結膜炎”。發(fā)熱緩解后上述癥狀也隨之緩解，不影響工作和生活。曾服用激素約10個月，服藥期間發(fā)熱持續(xù)時間和發(fā)生頻率無改善。病程中體重下降10 kg。家族史無特殊。就診時查體：體溫正常，未見關節(jié)腫痛、皮疹等，心肺腹查體無殊。多次血常規(guī)檢查發(fā)現，發(fā)作期白細胞計數升高(18×109L)，以中性粒細胞為主(80%)，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)及C反應蛋白(C reactive protein，CRP)升高，發(fā)作間期上述指標恢復正常。尿常規(guī)正常。反復行病原學檢查(包括病毒和細菌)、腫瘤標志物、自身抗體、心臟彩超、胸腹部CT、頭顱MRI、骨髓穿刺、全消化道造影、胃鏡、骨掃描、PET-CT等檢查均正常?；驒z測發(fā)現MEFV基因E148Q(c.442G>C)雜合突變(圖1)。予秋水仙堿0.5 mg，3次d，發(fā)熱高峰降至38.5℃，發(fā)熱持續(xù)時間縮短至2～3 d，發(fā)熱頻率降至每個月0～2次，伴隨癥狀也明顯減輕。半年后門診隨診，ESR正常，CRP輕度升高(7 mgL)。

病例2：患者為42歲漢族男性，因間斷發(fā)熱10個月于2015年5月門診就診?；颊咦?014年8月起無誘因出現間斷發(fā)熱，體溫最高40℃，每次持續(xù)4～5 d，間隔半個月至2個月發(fā)生1次，可以自行消退。發(fā)熱時伴畏寒，無寒戰(zhàn)。伴口腔潰瘍，分布于舌尖、唇頰黏膜處。無皮疹、眼紅、外陰潰瘍、關節(jié)腫痛、胸痛、腹痛等。抗生素治療無效，服用地塞米松可縮短發(fā)熱時間。家族史無特殊。就診時查體：體溫正常，未見關節(jié)腫痛、皮疹等，心肺腹查體無殊。發(fā)作期血常規(guī)：白細胞計數11×109L，中性粒細胞75%，血紅蛋白及血小板正常。肝功能檢查：丙氨酸轉氨酶85 UL，余正常。CRP 60 mgL。發(fā)作間期復查血白細胞計數、肝功能和CRP均恢復正常。尿常規(guī)正常。病原學檢查(包括病毒和細菌)、腫瘤標志物、自身抗體、心臟彩超、胸腹部CT、骨髓穿刺等檢查均正常。基因檢測：MEFV基因E148Q(c.442G>C)雜合突變(圖1)。建議患者口服秋水仙堿0.5 mg，3次d，截止投稿日期仍在門診隨診。

病例3：患者為52歲漢族男性，因間斷胸腹痛2年，伴發(fā)熱半年于2015年6月門診就診。2013年5月，患者某次跑步后出現心前區(qū)疼痛，當地診斷“急性心肌梗塞”，行冠脈造影及支架植入術。術后當晚突發(fā)左下腹劇烈疼痛伴大汗淋漓，原因不明，予曲馬多鎮(zhèn)痛治療后緩解。當時行CT發(fā)現少量心包積液，未予特殊處理。2013年12月，患者無誘因出現雙側胸痛，與吸氣相關，血白細胞計數、ESR及CRP升高，CT顯示胸腔積液、心包積液，先后予多種抗生素及抗病毒治療，癥狀持續(xù)2周后好轉，上述檢查恢復正常。2014年12月，再次出現上述癥狀，并伴發(fā)熱，體溫最高38℃，伴乏力、納差、心慌。予非甾類抗炎藥后癥狀緩解。2015年2月，第4次發(fā)作發(fā)熱及胸痛，考慮結核感染不除外，予抗癆治療，數天后因肝功異常、黃疸而停藥，繼之予激素及保肝治療，發(fā)熱及胸痛緩解，心包積液和胸腔積液消失，至2015年4月激素減停。2015年5月，第5次發(fā)作上述癥狀，抗生素治療無效，予甲潑尼龍40 mgd靜脈滴注3 d后癥狀全部好轉。家族史無特殊。就診時查體：體溫正常，未見關節(jié)腫痛、皮疹等，心肺腹查體無殊。血常規(guī)檢查：白細胞計數10.5×109L，中性粒細胞72%，血紅蛋白及血小板正常。肝功正常。ESR 44 mm1 h，CRP 8.94 mgL。尿常規(guī)正常。結核菌素試驗(-)，結核酶聯免疫斑點實驗示0個斑點形成細胞106外周血單個核細胞。病原學檢查(包括病毒和細菌)、腫瘤標志物、自身抗體均正常。多次行胸部CT(圖2)，發(fā)作期顯示雙側胸腔積液、心包積液，發(fā)作間期正常?；驒z測：MEFV基因E148Q(c.442G>C)雜合突變(圖1)。予秋水仙堿0.5 mg，2次d，門診隨診3個月，未再出現發(fā)熱及胸痛。

討　　論

本報道3例患者自身炎癥性疾病的診斷需符合2010年Kastner等[14]定義，即易感宿主體內出現由固有免疫系統(tǒng)異常介導的異常增強的炎性反應，主要表現為發(fā)作期發(fā)熱、皮疹、關節(jié)炎痛、肌痛、淋巴結腫大、急相反應物質升高等，發(fā)作間期癥狀緩解，無高滴度自身抗體，并可排除感染、腫瘤等疾病。FMF的臨床診斷標準采用Tel Hashomer標準[15]。主要標準：(1)反復發(fā)熱發(fā)作伴腹膜炎、滑膜炎或胸膜炎；(2)排除其他疾病的AA型淀粉樣變；(3)秋水仙堿治療有效。次要標準：(1)反復發(fā)熱發(fā)作；(2)丹毒樣紅斑；(3)一級親屬患FMF。符合2項主要標準或1項主要標準+2項次要標準者，可確診FMF；符合1項主要標準+1項次要標準者，為高度疑診FMF；符合1項主要標準或者1項次要標準者，為可能的FMF[16]?；驒z測結果MEFV基因純合突變有助于確診，雜合突變結合臨床表現也可以診斷。

本報道3例成人FMF患者的臨床特點和基因型見表1。

表1　3例成人FMF患者的臨床特點和基因型

FMF：家族性地中海熱；MEFV：家族性地中海熱基因；—：無效；+：有效

FMF好發(fā)于地中海裔人群，在猶太人、亞美尼亞人、土耳其人和阿拉伯地區(qū)人群的發(fā)病率高達1‰～5‰[17]。由于種族遷徙等原因，在歐洲其他國家如意大利和希臘、美國和日本等國均有病例報道。中國漢族FMF的發(fā)生率目前并無任何數據。國內一項納入57例志愿者的研究表明，MEFV基因突變率超過50%[18]。但是，國內報道的FMF病例迄今為止僅有2例兒童患者[19]和1例成人患者[20]。FMF多見于兒童起病，但成人起病者并非罕見，文獻報道18歲以上發(fā)病者可達10%～20%，甚至高達30%[21-22]。研究提示，中國人FMF的發(fā)病情況很可能被低估，臨床醫(yī)生對于成人起病的FMF更是缺乏認識。本研究為中國成人自身炎癥性疾病譜中FMF的發(fā)病情況、臨床表型和基因表型提供了重要數據，是目前最大的中國漢族成人起病的FMF病例系列報道。

作為一種常染色體隱性遺傳性疾病，FMF的確診有賴于MEFV基因純合突變，也即兩條等位基因均存在同一位點突變。但是，越來越多的研究發(fā)現，符合FMF臨床診斷標準[15]的患者中有大約20%～30%是MEFV雜合突變，也即只有一條等位基因存在突變[23-24]。許多研究證實，大量臨床診斷為FMF的患者僅存在一條等位基因的一個突變，也即是雜合突變，并未發(fā)現MEFV基因其他位點突變，這部分患者往往對秋水仙堿反應非常好。因此，目前認為，FMF也可以表現為雜合突變，還有學者提出常染色體顯性遺傳的FMF概念[23-28]。臨床諸多研究表明，MEFV雜合突變結合臨床表現仍可以獲得較高的診斷敏感性和特異性[24，29]。考慮到MEFV基因E148Q在中國漢族人群的突變率較高[18]，該突變是否是致病性基因或者僅是相關性基因，目前不清楚，尚需要進行更加深入的基礎研究。本研究中的3例患者雖然均為MEFV雜合突變，但結合其周期性發(fā)熱、漿膜炎、關節(jié)炎等癥狀，秋水仙堿治療有效，并除外其他感染、自身免疫病和腫瘤等疾病，最終均診斷為FMF。

值得注意的是，研究發(fā)現MEFV雜合突變的FMF患者常常臨床病情程度更輕，起病更晚，發(fā)作頻率更低，炎癥指標嚴重程度更低，并且通常沒有FMF家族史(為散發(fā)病例)[23-24，30]。本研究中的3例患者也符合這些特點。有學者認為，攜帶MEFV雜合突變的人群很可能在除MEFV之外的其他基因位點存在尚未被認識到的突變，從而導致FMF癥狀出現，而后者很可能對MEFV存在修飾作用，因此導致這部分FMF患者的臨床表型與MEFV純合突變的FMF患者臨床表型有所不同[23-24，30]。

比較中國漢族成人起病的FMF與文獻報道的FMF臨床特點可以發(fā)現(表2)[31]，本研究漢族成人起病FMF所有病例均為男性，散發(fā)病例，發(fā)病年齡較晚(平均41歲)，臨床癥狀程度較輕。所有患者均出現發(fā)熱，但與文獻報道的FMF相比，發(fā)熱持續(xù)時間更長，多為3～5 d，最長可達2周，發(fā)熱間隔從數周至1年不等。兩組患者漿膜炎發(fā)生率相似，但本研究漢族成人起病FMF患者關節(jié)痛炎和皮疹的發(fā)生率更低。3例患者最長隨訪半年，目前尚未發(fā)現淀粉樣變并發(fā)癥。本研究中的漢族成人起病FMF的基因型均為MEFV基因E148Q突變，與同為亞洲人群的日本報道相似，后者也是以E148Q突變多見(約40%)[5]，而文獻報道的FMF主要以MEFV基因M694V突變更常見[5，32]。文獻報道，FMF的治療秋水仙堿有效，而激素無效[32]。但本研究中2例患者激素治療均在一定程度上有效，改予秋水仙堿之后效果更佳。文獻報道部分秋水仙堿無效的患者換用TNFα抑制劑或IL-1受體拮抗劑有效[32]，若本研究3例患者在隨訪過程中出現秋水仙堿無效時，可以考慮應用上述生物制劑。

表2　中國成人起病家族性地中海熱與文獻報道家族性地中海熱臨床特點比較

FMF：家族性地中海熱；MEFV：家族性地中海熱基因；TNF：腫瘤壞死因子；IL：白細胞介素

本文為首個中國漢族成人起病的FMF病例報道，發(fā)現基因型均為MEFV基因E148Q雜合突變，與文獻報道的地中海裔FMF患者基因型以M694V突變?yōu)橹鞑煌?。基因型不同也導致了中國漢族FMF臨床表型與地中海裔FMF不同，前者發(fā)病年齡更大，散發(fā)病例更多，臨床癥狀更輕，淀粉樣變更少，秋水仙堿同樣有效，但激素也可能部分起效。尚需更加關注自身炎癥性疾病，納入更多的研究對象，期望更深入地研究以了解中國人FMF的臨床表型和基因型。

(本文圖1見插頁Ⅰ，圖2見封三)

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