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        7-氯喹哪啶加合物的制備和溶解性研究*

        2020-03-31 07:43:34李瑞華盧玟玟史洪偉
        廣州化工 2020年5期
        關(guān)鍵詞:加合物氯喹酒石酸

        何 偉,許 穎,李瑞華,盧玟玟,劉 瑞,史洪偉

        (宿州學院化學化工學院,安徽 宿州 234000)

        7-氯喹哪啶(CAS No.4965-33-7)作為藥物生產(chǎn)的中間產(chǎn)物[1]。例如,7-氯喹啶作為起始原料制備2-取代的喹啉二酸,它是白三烯受體拮抗劑MK-0679,可用作抗哮喘藥物孟魯司特及其鈉鹽[2-6]。因此,它引起了合成化學家的極大關(guān)注,不同的制備7-氯喹哪啶的方法已在國內(nèi)外得到廣泛研究[1,3-9]。傳統(tǒng)的7-氯喹哪啶的制備方法是,以3-氯苯胺和巴豆醛為原料,通過Skraup-Doebner-Von Miller反應(yīng),環(huán)化得到主要為5-氯喹哪啶-和7-氯喹哪啶的異構(gòu)體混合物[1,3-4]。它面臨低產(chǎn)量和提純問題[7]。但是,借助于L-酒石酸或?qū)ο趸彵蕉姿幔?-氯喹哪啶與反應(yīng)混合物,尤其是5-氯代異構(gòu)體和副產(chǎn)物和殘留物中的良好分離,可以得到合成反應(yīng)的粗產(chǎn)物。用酒石酸或?qū)ο趸彵蕉姿峥梢苑蛛x出同分異構(gòu)體混合物中含有的75%~90%的7-氯喹哪啶。到目前為止,其異構(gòu)體分離需要大量易燃的四氫呋喃,甚至使用真空蒸餾。嚴苛的工藝條件和對設(shè)備的更高要求導致更高的成本。所以它不適合工業(yè)化[4-6,10]。因此,5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶同分異構(gòu)體的分離和純化仍然是一個迫切的問題,制備7-氯喹哪啶加合物對于分離過程和產(chǎn)率提高具有非常重要的意義。實驗研究首先利用物質(zhì)的酸堿中和原理,制備相應(yīng)的7-氯喹哪啶加合物,再用堿性水溶液處理,從而獲得較高純度7-氯喹哪啶;測定7-氯喹哪啶及其(L-酒石酸,對硝基鄰苯二甲酸)加合物在堿性水溶和有機溶劑中的固液相平衡,為進一步獲得更高純度的7-氯喹哪啶奠定基礎(chǔ)。

        1 實 驗

        1.1 試劑與儀器

        7-氯喹哪啶,浙江華海藥業(yè)有限公司;L-酒石酸,對硝基鄰苯二甲酸,丙酮,甲醇,乙醇,正丙醇,異丙醇,正丁醇,異丁醇,國藥集團化學試劑有限公司。

        D/max-2500型X射線衍射儀,日本rigaku;熱重分析儀,梅特勒-托萊多;8400S紅外光譜儀,日本島津;核磁儀,美國布魯克。

        1.2 加合物的制備

        實驗中,在333 K下,以1:1的摩爾比將L-酒石酸加入到7-氯喹哪啶的丙酮溶液中,制備7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽,然后冷卻,產(chǎn)物沉淀,然后從丙酮中重結(jié)晶并干燥,得到7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽。利用相同的方法制備7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。

        1.3 樣品測定

        在該工作中使用的X射線衍射儀(XRD),CuKα輻射(1.5405 ?);在10°~50°的衍射角(2θ)范圍內(nèi)收集X射線衍射圖像,步長為0.02°。

        差示掃描量熱(DSC)和熱重分析(TGA)曲線的測定。將大約5 mg樣品放入鉑坩堝中。加熱速率為10 ℃·min-1。用流動的干燥氮氣凈化(20 mL/min)吹掃樣品。

        紅外光譜(IR)分析。樣品由2 mg溶質(zhì)和200 mg純干燥KBr制備,其在真空蒸餾下在約10巴的壓力下制造顆粒。在室溫下記錄IR吸收光譜。頻率在400~4000 cm-1之間變化。

        在NMR光譜儀上,303 K下記錄H-NMR光譜,使用DMSO-d6作為溶劑并使用TMS作為內(nèi)標。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 熔融溫度測定和TGA/DSC分析

        圖1 7-氯喹哪啶、L-酒石酸和7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽(a)和7-氯喹哪啶、對硝基鄰苯二甲酸和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯(b)的TG/DSC分析

        為了研究7-氯喹哪啶加合物的熱性質(zhì),進行了熱重分析和差示掃描量熱法(TGA/DSC)。圖1結(jié)果表明,7-氯喹哪啶的熔點為346.12 K,同時伴隨著分解。在該工作中測定的7-氯喹哪啶的熔點低于文獻中的值,L-酒石酸的熔點為442.72 K。但在文獻中提出的范圍內(nèi)。在這項工作中測定的對硝基鄰苯二甲酸的熔點為432.82 K,但在文獻中提出的范圍內(nèi);這些情況可能是由于儀器、樣品和/或測量條件的差異。7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯出現(xiàn)分解并且出現(xiàn)重量減輕。吸熱峰位于兩種原料的吸熱峰之間,表明加合物的形成。

        2.2 核磁共振譜

        通過1H NMR分析7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。約2.50和3.30 ppm處的峰分別是DMSO-d6和HDO的峰。圖2表明,成功制備了7-氯喹哪啶 L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯,并且7-氯喹哪啶和L-酒石酸以及7-氯喹哪啶的化學計量比和對硝基鄰苯二甲酸均為1:1。從圖2(A)可知,在2.66 ppm處的峰是-CH3上的H,在7.46 ppm,7.56 ppm,7.96 ppm,7.99 ppm和8.29 ppm處的其他峰是環(huán)上的H分別為7-氯喹哪啶。在4.31 ppm和5.08 ppm處的峰分別是L-酒石酸中的-CH-和-OH上的H在圖2(B)中,在2.67 ppm處的峰值是7-氯喹哪啶中的-CH3上的H,其他峰值在7.47 ppm,7.58 ppm,7.97 ppm,7.99 ppm和8.31 ppm是7-氯喹哪啶分別在7.92 ppm,8.42 ppm和8.48 ppm處的峰分別是對硝基鄰苯二甲酸中的環(huán)上的H此外,L-酒石酸和對硝基鄰苯二甲酸中的-COOH處于基線狀態(tài)。

        圖2 7-氯-喹哪啶L-酒石酸鹽(A)和7-氯-喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯(B)的1H核磁共振譜

        2.2 X射線衍射和紅外光譜研究

        固體分散體的XRD圖譜(圖3)顯示了7-氯喹哪啶,7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的典型特征。7-氯喹哪啶加合物的強衍射峰,7-氯喹哪啶的特征峰出現(xiàn)在13.11°,17.62°,19.37°,22.87°,24.47°,25.92°,26.81°,28.85°和29.72°,然而,7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽,新的峰值出現(xiàn)在10.77°,20.68°和21.56°,新的峰出現(xiàn)在7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的11.21°,14.56°,20.68°和31.46°。關(guān)于紅外光譜(圖4),紅外吸收在曲線(圖4b)中在3318 cm-1,1730 cm-1和1286 cm-1附近達到峰值,它沒有出現(xiàn)在曲線(圖4a)中,但它出現(xiàn)在曲線(圖4c)。因此,成功制備了7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽。紅外吸收在曲線(圖4d)中在2868 cm-1,1714 cm-1,1356 cm-1和1215 cm-1附近達到峰值,它沒有出現(xiàn)在曲線(圖4a)中,但是它出現(xiàn)在曲線中(圖4e)。因此,成功制備了7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。結(jié)合XRD圖譜和紅外光譜中四種化合物的峰,各種7-氯喹哪啶加合物具有不同的分子結(jié)構(gòu),不同于7-氯喹哪啶。此外,為了在溶解度測定期間驗證多晶型轉(zhuǎn)化的存在或溶劑化形成7-氯喹哪啶及其加合物,收集了平衡固相并通過XRD分析。7-氯喹哪啶及其加合物和在溶劑中結(jié)晶的固體的模式如圖3所示。可以看出,7-氯喹哪啶(或其加合物)的固相的所有XRD模式均衡。其溶液分別與原料具有相同的特征峰。在整個實驗期間未觀察到多晶型轉(zhuǎn)變或溶劑化物形成。

        圖3 XRD曲線

        圖4 7-氯喹哪啶(a),7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽(b),酒石酸(c),7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯(d)和對硝基鄰苯二甲酸(e)的紅外光譜

        3 結(jié) 論

        實驗成功制備7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯;并對加合物的熱穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)、溶解性等進行研究,在(T=283.15~323.15)K(p=283.15~323.15)K的選定純?nèi)軇┲?,獲得了7-氯喹哪啶,7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的平衡溶解度。結(jié)果表明7-氯喹哪啶加合物在實驗使用的多種溶劑中都具有良好溶解特性,溶質(zhì)在所選純?nèi)軇┲械娜芙舛入S溫度的升高而增加。在給定溫度下,7-氯喹哪啶在這些溶劑中從高到低的溶解度順序為:丙酮>異丙醇>異丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。將為有效解決5-氯喹哪啶與7-氯喹哪啶同分異構(gòu)體的分離問題,進一步分離和純化7-氯喹哪啶,獲得高純度的產(chǎn)物具有較好的指導意義。

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