羅佳佳，褚以德，李瑜琳(青海大學(xué)研究生院，西寧8008；青海省人民醫(yī)院)

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慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)及其與營養(yǎng)不良關(guān)系的研究進(jìn)展

羅佳佳1，褚以德2，李瑜琳2(1青海大學(xué)研究生院，西寧810028；2青海省人民醫(yī)院)

摘要：慢性腎臟病(CKD)患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性因子的輕度持續(xù)增高，其發(fā)生與CKD時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、血管緊張素Ⅱ分泌增加、血脂代謝紊亂、持續(xù)存在代謝性酸中毒、并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等有關(guān)。CKD患者微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致營養(yǎng)不良的重要因素，與微炎癥有關(guān)的TNF-α、瘦素、脂聯(lián)素等炎癥因子均參與了CKD患者營養(yǎng)不良的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：微炎癥；炎癥因子；慢性腎臟??；營養(yǎng)不良

慢性腎臟病(CKD)是各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，進(jìn)展至終末期易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，威脅患者生命。微炎癥是一種由非病原微生物感染引起的低強(qiáng)度、慢性持續(xù)性、非顯性的炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥標(biāo)志蛋白及炎性細(xì)胞因子的輕度持續(xù)增高。研究發(fā)現(xiàn)，除高血壓、高血脂、高血糖等危險(xiǎn)因素外，CKD過程中伴有的微炎癥也是導(dǎo)致營養(yǎng)不良、貧血、動(dòng)脈粥樣硬化等的重要因素。Young等[1]認(rèn)為，營養(yǎng)不良-炎癥反應(yīng)綜合征(MICS)是導(dǎo)致CKD患者發(fā)生心血管疾病、預(yù)后不良和高死亡率的主要原因。本文就微炎癥在導(dǎo)致CKD患者營養(yǎng)不良中的作用進(jìn)行綜述。

1CKD微炎癥的發(fā)生機(jī)制

CKD微炎癥是在CKD基礎(chǔ)上，在多因素、多種因子共同參與下發(fā)生的免疫炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為血清炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP、血清淀粉樣蛋白A等輕度持續(xù)升高。CKD對(duì)腎臟造成的繼發(fā)性損害是微炎癥發(fā)生的病理基礎(chǔ)。目前認(rèn)為，CKD各期均存在一定程度的微炎癥反應(yīng)，如CKD 2期后可出現(xiàn)炎癥標(biāo)志蛋白CRP、脂蛋白α升高，并隨腎臟病進(jìn)展炎癥狀態(tài)逐漸加重[2]。

1.1氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)CKD患者由于腎小球?yàn)V過率下降，可使自由基等氧化產(chǎn)物清除減少發(fā)生蓄積，導(dǎo)致機(jī)體氧化及抗氧化系統(tǒng)失衡，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在CKD早期即已出現(xiàn)抗氧化能力下降，且隨腎損害進(jìn)展而不斷加重[2]。CKD時(shí)蓄積的活性氧簇(ROS)可作為信號(hào)分子，誘導(dǎo)IL-6、 CRP等的合成[3]。CKD循環(huán)中炎癥因子水平的升高又會(huì)進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激，如CRP與中性粒細(xì)胞表面的Toll樣受體結(jié)合，可促進(jìn)超氧化物的釋放，可能與體內(nèi)抗氧化物質(zhì)的減少有關(guān)[4]。氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)對(duì)腎臟組織細(xì)胞脂質(zhì)和蛋白、血管內(nèi)皮、線粒體DNA等可造成直接損害，促進(jìn)腎功能進(jìn)一步惡化。由此表明，氧化應(yīng)激與微炎癥密切相關(guān)并相互影響，在CKD的進(jìn)展中發(fā)揮協(xié)同作用。

1.2AngⅡ分泌增加CKD時(shí)腎臟處于缺血狀態(tài)，可激活RAS系統(tǒng)使AngⅡ分泌量增加。AngⅡ是RAS系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，除具有收縮血管、維持機(jī)體鈉穩(wěn)態(tài)等生理作用外，還可參與微炎癥狀態(tài)的形成，被視為一種新的促炎因子。CKD時(shí)AngⅡ可通過AT1受體直接刺激肝臟細(xì)胞分泌CRP，通過ROS-ERK1/2、JNK、NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮促炎作用[5]。AngⅡ還可刺激JAK2、STAT3磷酸化，直接激活單核細(xì)胞促進(jìn)IL-6、TNF-α分泌，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、肥大，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)生成，使腎小球動(dòng)脈硬化、狹窄，導(dǎo)致腎臟組織纖維化[6]。在AT1、AT2兩種受體共同參與下，AngⅡ不僅使TNF-α基因表達(dá)上調(diào)，還導(dǎo)致特異性受體TNFR1、TNFR2含量增加，對(duì)腎臟足細(xì)胞形成長期慢性損害[7]。AngⅡ還可通過SIRT1-FOX3a信號(hào)通路減少錳超氧化物歧化酶(MnSOD)mRNA的表達(dá)，誘發(fā)線粒體發(fā)生氧化應(yīng)激，間接參與微炎癥的發(fā)生[8]。

1.3血脂代謝紊亂CKD患者多合并脂代謝紊亂，其中高TG血癥、低HDL血癥較常見，與CKD時(shí)脂蛋白代謝相關(guān)的酶及受體調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。腎功能不全常存在胰島素抵抗和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可引起卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT)、載脂蛋白A (apo A)-1、肝脂解酶活性下降，膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性增加，最終導(dǎo)致血HDL-ch減少。HDL-ch能通過減少氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的產(chǎn)生發(fā)揮抗氧化作用，抑制血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)，炎癥標(biāo)記物如CRP、IL-6、TNF-α、NF-κB、黏附分子、血漿淀粉樣蛋白A(SAA)、纖維蛋白原、sCD40配體等與血脂水平密切相關(guān)[9]。李壽霖等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者IL-6及CRP均升高，并與TG、TC水平有關(guān)。此外，高脂血癥還可刺激促炎因子高遷移轉(zhuǎn)率族蛋白1(HMGB1)的生成，釋放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子[11]。

1.4持續(xù)存在代謝性酸中毒慢性腎臟病患者由于腎小管分泌H+障礙、重吸收HCO3-能力下降，或磷酸、硫酸等酸性代謝產(chǎn)物排泄障礙而潴留，可發(fā)生代謝性酸中毒。長期處于酸性環(huán)境可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。錢英俊等[12]認(rèn)為，代謝性酸中毒對(duì)微炎癥的影響主要取決于持續(xù)的時(shí)間。發(fā)生代謝性酸中毒時(shí)，NF-κB信號(hào)通路可上調(diào)iNOS基因的表達(dá)，促進(jìn)NO釋放，通過增加腎血流量反饋性發(fā)揮腎保護(hù)作用。因此，CKD患者若長期處于酸中毒狀態(tài)，可能通過刺激炎癥因子產(chǎn)生而延緩腎臟功能惡化。

1.5并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)SHPT是CKD的常見并發(fā)癥，以血清甲狀旁腺激素(PTH)水平升高、甲狀旁腺增生、鈣磷代謝紊亂為主要特征。PTH是腎性骨營養(yǎng)不良、血管鈣化、心血管結(jié)構(gòu)和功能改變、免疫功能紊亂、貧血等的重要影響因素。高PTH可抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，使機(jī)體免疫功能下降，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

1.6透析治療相關(guān)因素對(duì)于行透析治療的CKD患者而言，腹膜透析、血液透析治療均可加重患者的微炎癥狀態(tài)，這與透析管路、透析液、腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能、透析膜、透析方式等因素有關(guān)。①透析管路：腹膜透析管及深靜脈置管作為體內(nèi)異物，可激活免疫防御系統(tǒng)，刺激單核巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子。透析置管及動(dòng)靜脈瘺反復(fù)穿刺破壞皮膚屏障，也可增加病原感染的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致炎癥因子水平升高。②透析液：透析液中的微生物可激活內(nèi)毒素反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥標(biāo)記物IL-6、CRP明顯增加。另外，高滲、高糖透析液對(duì)腹膜透析患者的腹膜是一種長期刺激，也可促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸的氨基發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)，活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，從而促進(jìn)IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子分泌。③腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能：腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)是腹膜透析的核心環(huán)節(jié)。研究表明，透析液/血漿肌酐比值與血漿CRP呈正相關(guān)，提示較高的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)是微炎癥狀態(tài)變化的影響因素。④透析膜：透析膜的生物相容性與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。應(yīng)用傳統(tǒng)的纖維膜材料透析后，血清炎癥因子水平升高，這可能與其表面的羥基脂多糖激活補(bǔ)體旁路途徑有關(guān)。⑤透析方式：普通血液透析能較好地清除肌酐、尿毒等小分子物質(zhì)，而對(duì)中、大分子物質(zhì)的清除能力較差，可能導(dǎo)致IL-6、TNF-α等蓄積，加重炎癥狀態(tài)。

2CKD微炎癥因子與營養(yǎng)不良的關(guān)系

2.1TNF-α與營養(yǎng)不良微炎癥因子TNF-α可直接影響CKD患者蛋白質(zhì)的合成和分解代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血漿TNF-α與白蛋白、體質(zhì)量呈顯著負(fù)相關(guān)，與呼吸肌蛋白分解代謝率呈正相關(guān)，提示TNF-α可能參與了營養(yǎng)不良的發(fā)生。TNF-α還可直接激活A(yù)TP-泛素依賴途徑，增加蛋白水解，引起骨骼肌消耗、體質(zhì)量下降[13]。TNF-α還可能減少脂肪的合成，促進(jìn)脂肪分解和脂肪細(xì)胞凋亡。Cawthorn等[14]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞脂肪生成，這需要受體TNFR1介導(dǎo)及β-連環(huán)蛋白/TCF4信號(hào)通路參與。

2.2瘦素與營養(yǎng)不良瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白類激素。CKD時(shí)，由于腎臟清除減少及炎癥因子刺激合成增加，瘦素水平往往升高。CRP可引起瘦素抵抗，加重高瘦素血癥。瘦素升高后可反饋抑制下丘腦，使食欲減退、糖脂能量消耗增加。瘦素還可通過脂肪細(xì)胞表面相應(yīng)受體直接發(fā)揮作用，抑制脂肪生成，增加脂肪水解，并增強(qiáng)脂肪酸和葡萄糖的分解代謝。此外，瘦素可能直接影響骨骼肌的生長，這與p44/42MAPK信號(hào)通路激活有關(guān)[15]。

2.3血清脂聯(lián)素與營養(yǎng)不良血清脂聯(lián)素也是脂肪細(xì)胞因子的一種，目前被認(rèn)為是負(fù)性炎癥因子，CKD時(shí)升高的脂聯(lián)素具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，可通過提高胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪酸氧化和葡萄糖吸收、增強(qiáng)糖脂代謝參與營養(yǎng)不良。CKD晚期及透析治療患者，血清脂聯(lián)素水平升高，并與CRP、BMI、TG呈負(fù)相關(guān)，考慮炎癥發(fā)生可能反饋性引起脂聯(lián)素升高以發(fā)揮保護(hù)作用。CKD還可能改變脂聯(lián)素調(diào)控基因的表達(dá)，抑制其炎癥保護(hù)作用，間接加重營養(yǎng)不良狀態(tài)[16]。

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(收稿日期：2015-07-20)

中圖分類號(hào)：R364.5；R591.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2016)14-0107-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.042

基金項(xiàng)目：青海省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(2014-ZJ-747)。