嚴(yán)旭婷，宋 陽(yáng)，曲 凡，周堅(jiān)紅（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

?

青春期功血的診治進(jìn)展

嚴(yán)旭婷，宋 陽(yáng)，曲 凡，周堅(jiān)紅
（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

【摘要】青春期功能失調(diào)性子宮出血是青春期女性的常見(jiàn)婦科病之一，是由于下丘腦-垂體-卵巢軸發(fā)育不成熟引起的子宮異常出血，主要為無(wú)排卵型功血，臨床表現(xiàn)為子宮長(zhǎng)期的不規(guī)則出血，臨床治療以復(fù)方口服避孕藥、孕激素等激素類藥物治療為主。本文擬對(duì)青春期功能失調(diào)性子宮出血的診治進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】青春期；功血；診斷；治療

青春期功能失調(diào)性子宮出血（簡(jiǎn)稱青春期功血）是青春期女性（10～19歲）的常見(jiàn)疾病，是下丘腦-垂體-卵巢軸發(fā)育不成熟所致的異常子宮出血，同時(shí)排除器質(zhì)性病變或全身性疾病，主要為無(wú)排卵型功血，初潮后1年85%的月經(jīng)周期是無(wú)排卵型，初潮后4年只有56%的月經(jīng)周期是排卵型［1］。臨床表現(xiàn)為子宮不規(guī)則出血，出血時(shí)間長(zhǎng)短不一，出血量多少不定，常造成不同程度的貧血，嚴(yán)重時(shí)甚至致休克，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本文擬對(duì)青春期功血的診治進(jìn)展做一綜述。

1　病 因

青春期功血的發(fā)病機(jī)制是下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)育不成熟，雌激素對(duì)下丘腦-垂體的正反饋機(jī)制尚未建立完善，不能誘導(dǎo)LH峰的形成，導(dǎo)致單相的月經(jīng)周期和無(wú)排卵，因而不能合成孕激素。雌激素沒(méi)有孕激素的拮抗，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的異常增生和畸形生長(zhǎng)，雌激素水平隨卵泡的生長(zhǎng)和閉鎖而發(fā)生波動(dòng)，子宮內(nèi)膜因此發(fā)生雌激素突破性出血和撤退性出血。同時(shí)，青春期功血與前列腺素（PG）分泌異常相關(guān)，卡前列素（PGF2α）具有收縮血管的作用，而地諾前列酮（PGE2）和依前列醇（PGI2）能舒張血管，功血患者PGE2和PGI2的含量增加，導(dǎo)致經(jīng)量增多。子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中含有纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和組織因子（TF），PAI-1能抑制纖溶酶原激活物的作用，而TF是凝血過(guò)程的啟動(dòng)者，青春期功血患者由于缺乏孕激素，間質(zhì)細(xì)胞中PAI-1和TF的含量很低，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，凝血功能異常。除此之外，青春期女性處于身心急劇變化的時(shí)期，不成熟的下丘腦-垂體-性腺軸極易受到學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)重、競(jìng)爭(zhēng)激烈、人際關(guān)系緊張等社會(huì)心理因素的影響，研究表明青春期功血患者有明顯的焦慮、抑郁、性格內(nèi)向、情緒不穩(wěn)定等心理改變［2］。

2　診 斷

功血是一種排除性診斷［3］，需要鑒別妊娠相關(guān)疾病、凝血障礙、生殖器官病變、醫(yī)源性藥物使用、內(nèi)分泌疾病等所致的子宮不規(guī)則出血，主要依據(jù)病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查做出診斷。詢問(wèn)病史時(shí)要注意是否有家族史如血管性血友病（vWD），在月經(jīng)過(guò)多的婦女中，vWD的患病率為5%～15%［4］，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）推薦對(duì)所有的月經(jīng)過(guò)多的青春期女性進(jìn)行vWD的篩查［5］，而且在口服避孕藥使用之前檢測(cè)vWD是經(jīng)濟(jì)的［6］。對(duì)于有顯著出血病史的患者，建議行血小板聚集試驗(yàn)來(lái)評(píng)估是否患有血小板功能障礙相關(guān)疾?。?］。腹部超聲是青春期女性排除器質(zhì)性疾病和評(píng)估內(nèi)膜厚度的常用方法，有性生活史者可行陰道超聲和宮腔鏡檢查。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）建議對(duì)有2～3年病程的13～18歲的無(wú)排卵型子宮出血患者進(jìn)行內(nèi)膜活檢［8］。CT和MRI也可用來(lái)協(xié)助檢查，但由于高費(fèi)用和未被證實(shí)的效果而作為檢查的最后選擇［9］。

3　治 療

青春期功血的治療目的是止血，糾正貧血和調(diào)整周期，以期恢復(fù)正常內(nèi)分泌功能，建立正常月經(jīng)周期。包括藥物治療（激素類、非激素類）和手術(shù)治療，臨床以藥物治療為主，在大出血等緊急狀況下或藥物治療沒(méi)有效果的情況下進(jìn)行手術(shù)治療。另外，要重視社會(huì)心理因素對(duì)患者的影響，對(duì)其進(jìn)行心理教育，以提高心理素質(zhì)，促進(jìn)身心健康。

3.1藥物治療

3.1.1激素類藥物治療

3.1.1.1復(fù)方口服避孕藥（COCs）

COCs包含雌激素和孕激素，是青春期功血的一線治療藥物，并且應(yīng)該持續(xù)服用至少3～6個(gè)月［10］。COCs通過(guò)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜的周期性脫落而起到止血作用，誘導(dǎo)自然月經(jīng)周期恢復(fù)，并且對(duì)患者未來(lái)的生育和骨密度是沒(méi)有影響的［11］。COCs的副作用有頭痛、乳房脹痛、惡心嘔吐、水腫、靜脈血栓等，但沒(méi)有證據(jù)提示可致體重增加［12］，對(duì)青春期女性來(lái)說(shuō)，靜脈血栓形成的遺傳易感性很低［13］。

連續(xù)使用COCs3個(gè)月以上，對(duì)于減少青春期女性月經(jīng)出血的頻率和嚴(yán)重程度是一個(gè)很好的方法，6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，連續(xù)使用COCs（服用49～365天）與周期性使用（28天后停藥）相比，患者的滿意度、依從性、妊娠率和安全性無(wú)明顯差異，但連續(xù)使用COCs對(duì)患者的經(jīng)期相關(guān)癥狀如頭痛、疲勞、痛經(jīng)等的改善效果更好［14］。但該治療方案時(shí)常會(huì)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜突破性出血的副作用，可以通過(guò)減少服用時(shí)間和使用氨甲環(huán)酸來(lái)改善。

3.1.1.2孕激素

孕激素可以拮抗雌激素，使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，停藥后功能層內(nèi)膜可完整剝離，然后在自身的雌激素作用下修復(fù)，達(dá)到止血的目的。具體方法是醋酸甲羥孕酮10 mg/d或者醋酸炔諾酮2.5～5 mg/d，每月服用12天后等待撤退性出血，適用于血紅蛋白＞90 g/L的患者，但不能避孕［15］。而COCs價(jià)格低廉，適合有避孕要求的患者，比較孕激素和雌孕激素聯(lián)合治療無(wú)排卵型功血的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有待進(jìn)一步的開(kāi)展和研究［16］。研究表明，周期性的口服孕激素治療（服藥21天后停藥，等待撤退性出血）能夠明顯減少月經(jīng)出血量［17］，可以作為月經(jīng)過(guò)多患者的一種短期治療方案。一項(xiàng)對(duì)176名青春期女性的回顧性研究表明，對(duì)于雌激素禁忌和迫切需要控制月經(jīng)出血的患者，使用炔諾酮是一種有效的治療方法［18］。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂(lè)，LNG-IUS）通過(guò)在子宮內(nèi)膜釋放左炔諾孕酮的局部孕激素作用，使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，并對(duì)其有很強(qiáng)的抑制作用。研究表明，曼月樂(lè)能顯著減少74%～97%的月經(jīng)出血量［19］。與每天口服醋酸甲羥孕酮10 mg（月經(jīng)第16天開(kāi)始，服用10天）相比，曼月樂(lè)使用6個(gè)月后對(duì)提高血紅蛋白和血清鐵蛋白的效果更好［20］。對(duì)于青春期女性，尤其是無(wú)性生活史的患者，需要考慮盆腔感染性疾病、置入的困難和撤出的風(fēng)險(xiǎn)等因素，曼月樂(lè)的接受性和安全性有待進(jìn)一步的研究。1個(gè)179名青春期女性的隊(duì)列研究表明，曼月樂(lè)使用的1年延續(xù)性是85%，而撤出的發(fā)生率是8%，和成人女性的統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有可比性［21］。

3.1.1.3雌激素

在急性出血的情況下，靜脈給藥結(jié)合雌激素25 mg（6 h1次，不超過(guò)24 h）的止血作用是非常明顯的，然后用小劑量的口服結(jié)合雌激素（2.5 mg/d，共20～25天），并使用甲羥孕酮（10 mg/d，后面的7～10天）［22］。

3.1.2非激素類藥物治療

3.1.2.1氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸，是纖維蛋白溶酶原活化作用的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，有抗纖維蛋白溶解的作用。每月服用氨甲環(huán)酸（4 g/d，服用4～5天）能夠有效治療月經(jīng)過(guò)多，但不減少月經(jīng)持續(xù)時(shí)間和調(diào)節(jié)周期。氨甲環(huán)酸在減少月經(jīng)出血量的治療效果上好于安慰劑、NSAIDs、周期性的口服孕激素治療（服藥7～10天）和止血敏，但不及LNG-IUS［23］。雖然氨甲環(huán)酸和周期性的口服孕激素治療（服藥21天）的療效相當(dāng)，但前者患者的依從性更好、副作用更少［24］。

3.1.2.2非甾體類消炎藥（NSAIDs）

NSAIDs（如布洛芬、萘普生、甲滅酸等）通過(guò)抑制環(huán)氧酶來(lái)減少前列腺素的合成，降低了內(nèi)膜的前列腺素水平，從而起到減少月經(jīng)出血量的作用。研究表明，NSAIDs能使月經(jīng)出血量減少40%左右，效果好于安慰劑，但不及孕激素和止血芳酸［25］。

3.2手術(shù)治療

3.2.1動(dòng)脈栓塞

文獻(xiàn)報(bào)道，一個(gè)12歲初潮時(shí)的纖溶酶原激活抑制劑缺乏的女性運(yùn)用子宮動(dòng)脈栓塞治療危及生命的子宮嚴(yán)重出血［26］。當(dāng)發(fā)生危及生命的嚴(yán)重功血和患者不愿子宮切除時(shí)，可用子宮動(dòng)脈栓塞作為快速控制出血的方法。但子宮動(dòng)脈栓塞對(duì)未來(lái)生育的長(zhǎng)期影響尚不清楚，栓塞物質(zhì)的選擇、栓塞后懷孕的結(jié)果以及栓塞再通對(duì)未來(lái)的生育是否有益等有待進(jìn)一步研究。

3.2.2子宮內(nèi)膜去除術(shù)

子宮內(nèi)膜去除術(shù)通過(guò)直接破壞子宮內(nèi)膜和淺肌層，使月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)，達(dá)到治療功血的目的，適用于藥物治療無(wú)效、不愿子宮切除且無(wú)生育要求者，青春期功血的患者需慎重考慮。雖然子宮內(nèi)膜去除術(shù)比子宮切除術(shù)更微創(chuàng)，近期療效有80%～90%，但31%的患者5年內(nèi)需要再次手術(shù)［27］，而且年齡越小的女性再次手術(shù)的幾率越高［28］。

3.2.3子宮切除術(shù)

對(duì)于其他治療方法無(wú)效或禁忌、嚴(yán)重的青春期功血患者，在充分告知患者及家屬并取得同意的情況下，行保留卵巢的子宮切除術(shù)。

綜上所述，青春期功血是影響青春期女性健康的常見(jiàn)疾病，診斷需排除器質(zhì)性和全身性疾病，以藥物治療為主，同時(shí)考慮處女膜完整、生育能力保存、心理健康等生理、社會(huì)和倫理因素，根據(jù)患者實(shí)際情況選擇相應(yīng)治療方案。

參考文獻(xiàn)

［1］Tsai，M.C.and Goldstein，S.R.Office diagnosis and management of abnormal uterine bleeding［J］.Clin Obstet Gynecol，2012，55（3）：635-650.

［2］武紅利，康文麗，高 偉，高新平.心理因素與青春期女性月經(jīng)異常關(guān)系的研究［J］.中國(guó)婦幼健康研究，2006，17（2）：73-76.

［3］Munro，M.G.，Critchley，H.O.and Fraser，I.S.The FIGO systems for nomenclature and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years： who needs them?［J］.Am J Obstet Gynecol，2012，207（4）：259-265.

［4］ACOG Committee Opinion No.451：Von Willebrand disease in women［J］.Obstet Gynecol，2009，114（6）：1439-1443.

［5］Committee Opinion number，263，December，20001.von Willebrand's disease in gynecologic practice［J］.Obstet Gynecol，2001，98（6）：1185-1186.

［6］Sidonio，R.F.，Jr.，Smith，K.J.and Ragni，M.V.Cost-utility analysis of von Willebrand disease screening in adolescents with menorrhagia［J］.J Pediatr，2010，157（3）：456-460，460 e451.

［7］Gresele，P.Diagnosis of inherited platelet functiondisorders： guidance from the SSC of the ISTH［J］.J Thromb Haemost，2015，13（2）：314-322.

［8］Davidson，B.R.，Dipiero，C.M.，Govoni，K.D.，Littleton，S.S.and Neal，J.L.Abnormal uterine bleeding during the reproductive years［J］.J Midwifery Womens Health，2012，57（3）：248-254.

［9］Samuel，N.C.and Clark，T.J.Future research into abnormal uterine bleeding［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2007，21（6）：1023-1040.

［10］Deligeoroglou，E.，Tsimaris，P.，Deliveliotou，A.，Christopoulos，P. and Creatsas，G.Menstrual disorders during adolescence［J］.Pediatr Endocrinol Rev，2006，3 Suppl 1（p.150-159.

［11］FFPRHC Guidance （October，2004） contraceptive choices for young people［J］.J Fam Plann Reprod Health Care，2004，30（4）：237-250； quiz，251.

［12］Gallo，M.F.，Lopez，L.M.，Grimes，D.A.，Schulz，K.F.and Helmerhorst，F(xiàn).M.Combination contraceptives： effects on weigh［J］t.Cochrane Database Syst Rev，2011，9）：CD003987.

［13］Wilkinson，J.P.and Kadir，R.A.Management of abnormal uterine bleeding in adolescents［J］.J Pediatr Adolesc Gynecol，2010，23（6 Suppl）：S22-30.

［14］Archer，D.F.Menstrual-cycle-related symptoms： a review of the rationale for continuous use of oral contraceptives［J］.Contracepti on，2006，74（5）：359-366.

［15］Deligeoroglou，E.，Karountzos，V.and Creatsas，G.Abnormal uterine bleeding and dysfunctional uterine bleeding in pediatric and adolescent gynecology［J］.Gynecol Endocrinol，2013，29（1）：74-78.

［16］Hickey，M.，Higham，J.M.and Fraser，I.Progestogens with or without oestrogen for irregular uterine bleeding associated with anovulation［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，9（p.CD001895.

［17］Lethaby，A.，Irvine，G.and Cameron，I.Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding［J］.Cochrane Database Syst Rev，2008，1）：CD001016.

［18］Santos，M.，Hendry，D.，Sangi-Haghpeykar，H.and Dietrich，J. E.Retrospective review of norethindrone use in adolescents［J］.J Pediatr Adolesc Gynecol，2014，27（1）：41-44.

［19］Stewart，A.，Cummins，C.，Gold，L.，Jordan，R.and Phillips，W.The effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia： a systematic review［J］.BJOG，2001，108（1）：74-86.

［20］Kaunitz，A.M.，Bissonnette，F(xiàn).，Monteiro，I.，Lukkari-Lax，E.，DeSanctis，Y.and Jensen，J.Levonorgestrel-releasing intrauterine system for heavy menstrual bleeding improves hemoglobin and ferritin levels［J］.Contraception，2012，86（5）：452-457.

［21］Paterson，H.，Ashton，J.and Harrison-Woolrych，M.A nationwide cohort study of the use of the levonorgestrel intrauterine device in New Zealand adolescents［J］.Contraception，2009，79（6）：433-438.

［22］Deligeoroglou，E.and Tsimaris，P.Menstrual disturbances in puberty［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2010，24（2）：157-171.

［23］Leminen，H.and Hurskainen，R.Tranexamic acid for the treatment of heavy menstrual bleeding： effi cacy and safety［J］.Int J Womens Health，2012，4（p.413-421.

［24］Kriplani，A.，Kulshrestha，V.，Agarwal，N.and Diwakar，S.Role of tranexamic acid in management of dysfunctional uterine bleeding in comparison with medroxyprogesterone acetate［J］.J Obstet Gynaecol，2006，26（7）：673-678.

［25］Lethaby，A.，Duckitt，K.and Farquhar，C.Non-steroidal antiinflammatory drugs for heavy menstrual bleeding［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013，1（p.CD000400.

［26］Bowkley，C.W.，Dubel，G.J.，Haas，R.A.，Soares，G.M.and Ahn，S. H.Uterine artery embolization for control of life-threatening hemorrhage at menarche： brief report［J］.J Vasc Interv Radiol，2007，18（1 Pt 1）：127-131.

［27］Dickersin，K.，Munro，M.G.，Clark，M.，Langenberg，P.，Scherer ，R.，F(xiàn)rick，K.，Zhu，Q.，Hallock，L.，Nichols，J.and Yalcinkaya，T. M.Hysterectomy compared with endometrial ablation for dysfunctional uterine bleeding： a randomized controlled trial［J］. Obstet Gynecol，2007，110（6）：1279-1289.

［28］Longinotti，M.K.，Jacobson，G.F.，Hung，Y.Y.and Learman，L. A.Probability of hysterectomy after endometrial ablation［J］.Obstet Gynecol，2008，112（6）：1214-1220.

本文編輯：吳玲麗

【中圖分類號(hào)】R711.52

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】ISSN.2095-8803.2016.04.011.03

作者簡(jiǎn)介：嚴(yán)旭婷（1991-），女，浙江東陽(yáng)人，研究生，研究方向：婦產(chǎn)科學(xué)

Work progress of diagnosis and treatment of blood of puberty

YAN Xu-ting， SONG Yang， QU Fan， ZHOU Jian-hong
（Women's Hospital School of Medicine Zhejiang University， Zhejiang Hangzhou 310006， China）