熊華剛, 張　流, 王　軍, 王　梅, 楊智剛

(貴陽市公共衛(wèi)生救治中心 肝病科, 貴州 貴陽, 550004)

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α干擾素與恩替卡韋序貫治療慢性乙型肝炎臨床觀察

熊華剛, 張流, 王軍, 王梅, 楊智剛

(貴陽市公共衛(wèi)生救治中心 肝病科, 貴州 貴陽, 550004)

摘要:目的評價α干擾素與恩替卡韋序貫治療慢性乙型肝炎的臨床療效。方法選取乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性的慢性乙型肝炎患者110例，隨機分為觀察組和對照組，各55例。觀察組先給予α-1b干擾素60 μg/d皮下注射，隔日一次，治療5個月；然后給予恩替卡韋口服0.5 mg/d聯(lián)合α-1b干擾素60 μg/d皮下注射1個月；隨后單獨給予恩替卡韋口服，0.5 mg/d，1次/d，治療6個月。對照組單獨給予同劑量恩替卡韋口服，連用52周。2組均隨訪6個月。比較治療結束及隨訪結束，2組患者臨床療效、血清學指標、病毒學相關標志物及肝功能。結果治療結束，觀察組總有效率(CR)56.36%, 顯著高于對照組27.27%(P<0.01); 觀察組HBV DNA轉陰率、HbeAg轉陰率、HbeAb陽轉率、ALT復常率均高于對照組(P<0.05, P<0.01)。隨訪結束，2組上述指標均較治療結束時下降，但前后差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組顯著高于對照組(P<0.01)。結論采用α干擾素與恩替卡韋序貫治療慢性乙型肝炎的療效優(yōu)于單用恩替卡韋治療。

關鍵詞:恩替卡韋; α干擾素; 序貫治療; 乙型肝炎

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是引起肝硬化、肝癌的主要原因之一，據(jù)WHO報道，全球每年約有100萬人死于慢性HBV感染所導致的肝衰竭[1]。目前在中國已批準進入臨床使用的抗病毒藥物主要有核苷酸類似物以及干擾素等。核苷類似物優(yōu)點在于其抗病毒作用強，口服給藥方便，且耐藥性高，主要包括阿德福韋酯、拉米夫定、替米夫定及恩替卡韋四種。恩替卡韋具有極強的抑制HBV DNA復制的能力，耐藥率及不良反應發(fā)生率都很低，是治療慢性乙型肝炎的首選藥物，缺點在于療程不確定[2-3]。α干擾素不僅能抑制病毒復制，還具有調節(jié)機體免疫力的作用，療程確定，耐藥率低，但副反應大，常需皮下注射給藥。本研究旨在探討α干擾素與恩替卡韋序貫治療慢性乙型肝炎的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年9月-2013年9月收治的乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性的慢性乙型肝炎患者110例，所有患者診斷均符合2000年西安會議制定的《病毒性肝炎防治方案》中相關診斷標準[4]。納入標準: ① HBeAg陽性；②HBV DNA定量大于107copies/mL; ③ ALT高于正常參考值上限2倍以上。排除標準: ① 乙肝失代償性肝硬化; ② 伴有自身免疫性疾病; ③ 乙肝與其他病毒重疊感染引起的肝病; ④ 近期應用過免疫調節(jié)藥物或抗病毒藥物; ⑤ 伴有肺、心、腎等其他臟器功能不全患者; ⑥ 妊娠婦女患者[3-4]。所有患者隨機分為觀察組和對照組，各55例。2組年齡、性別、病程等一般資料無顯著差異，具有可比性。見表1。

1.2方法

觀察組先給予α-1b干擾素60 μg/d(深圳科興生物工程有限公司，國藥準字: S20033035)皮下注射，隔日1次，治療5個月；然后給予恩替卡韋(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20120039)口服0.5 mg/d聯(lián)合α-1b干擾素60 μg/d皮下注射1個月；隨后單獨給予恩替卡韋口服, 0.5 mg/d, 1次/d, 治療6個月。對照組單獨給予恩替卡韋口服, 0.5 mg/d , 1次/d, 連用52周。治療結束, 2組均隨訪6個月。2組患者分別于治療前、療程結束后以及隨訪后檢測血常規(guī)，采用電化學發(fā)光法(ROCHE cobas 601)檢測HBV相關標志物，采用熒光定量PCR法(cobas Z480)檢測HBV DNA定量，采用BECKMAN COULTER Au5800全自動血液生化分析儀檢測谷丙轉氨酶(ALT)及谷草轉氨酶(AST)水平。

表1　兩組患者一般資料比較

1.3觀察指標

觀察2組臨床療效、血清學指標、HBV相關標志物、HBV DNA定量及肝功能。臨床療效分為完全應答(CR)、部分應答(PR)、無應答(NR)。CR：治療接受復查ALT結果恢復正常，HBeAg血清學轉換、HBV DNA測不出(<500 copies/mL)；PR：療效介于完全應答與部分應答之間，治療后ALT基本恢復正常，HBV DNA定量小于105copies/mL，但未發(fā)生HbeAg血清學轉換；NR：治療后療效未達到部分應答標準，或較治療前有所加重?？傆行?(完全應答+部分應答)/例數(shù)×100%[5-6]。

2結果

2.12組患者療程后療效比較

觀察組CR率52.73%(29/55), PR率30.91%(17/55), NR率16.36%(9/55), 總有效率為83.64%(46/55); 對照組CR率為27.27%(15/55), PR率為29.09%(16/55), NR率43.64%(24/55), 總有效率為56.36%(31/55)。2組患者總有效率比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.22組患者治療結束及隨訪結束血清學指標及肝功能改善情況比較

治療結束，觀察組HBV DNA轉陰率、HbeAg轉陰率、HbeAb陽轉率為、ALT復常率均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。隨訪結束，2組HBV DNA轉陰率、HbeAg轉陰率、HbeAb陽轉率為及ALT復常率均較治療結束時下降，但前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組與對照組比較比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2　2組患者療程后血清學指標及肝功能改善情況比較[n(%)]

治療結束，與對照組比較, *P<0.05, **P<0.01; 隨訪結束，與對照組比較, ##P<0.01。

3討論

慢性乙型肝炎多呈慢性感染，少數(shù)病例可發(fā)展為肝硬化或肝細胞癌，主要經血液制品、體液等胃腸外途徑傳播[7-8]。該病的治療主要是根據(jù)患者具體情況采用綜合性治療方案，包括合理的營養(yǎng)與休息、心理疏導、改善和恢復肝功能、調節(jié)機體免疫功能、抗病毒及抗纖維化等治療。

目前臨床上應用的抗乙型肝炎的抗病毒藥物主要有兩類，一類是核苷(酸)類似物，包括拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯等，另一類是同時具有免疫調節(jié)與抗病毒雙重作用的干擾素。恩替卡韋通過干擾HBV聚合酶的活性抑制病毒DNA合成，可迅速降低血清HBV DNA水平，激活抗HBV的特異性T淋巴細胞，增強T淋巴細胞對外源性刺激的敏感性[9]。然而研究[10-11]表明，恩替卡韋易導致病毒耐藥性。α干擾素通過誘導多種抗病毒蛋白，包括蛋白激酶、磷酸二酯酶、MX蛋白等蛋白生成，可有效阻礙病毒核苷酸及相關蛋白合成，而抑制病毒復制。另外，α干擾素通過增強免疫活性細胞如CTL、自然殺傷細胞的免疫活性，殺傷HBV[12-13]。研究[14]表明，先應用α干擾素進行免疫調節(jié)，再序貫恩替卡韋進行抗病毒治療，可增強抗病毒治療的療效及抗原血清轉換率，改變了單藥治療效果不佳、耐藥率發(fā)生率增高的現(xiàn)狀。

本研究結果顯示，觀察組治療52周后，總有效率顯著高于對照組。觀察組HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAb陽轉率、ALT復常率、療程后血清AST值、ALT值均高于對照組。表明恩替卡韋序貫α干擾素治療慢性乙型肝炎效果優(yōu)于恩替卡韋單藥治療，對病毒的抑制率及肝功能的恢復作用優(yōu)于單藥治療。隨訪結束，觀察組HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAb陽轉率均下降。表明治療結束一定時間后，發(fā)生病毒反跳，其可能原因為一方面考慮到恩替卡韋具有腎毒性，因此用藥量較小，僅采用5 mg/d；另一方面，在抗病毒治療過程中或治療前可能已出現(xiàn)恩替卡韋耐藥[15]。而與對照組比較，觀察組病毒下降幅度均低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與病毒耐藥性有關。

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Clinical observation of α-interferon and entecavir sequential therapy on treatment of patients with chronic hepatitis B

XIONG Huagang, ZHANG Liu, WANG Jun, WANG Mei, YANG Zhigang

(DepartmentofHepatopathy,GuiyangEmergencyCenterforPublicHealthCare,Guiyang,Guizhou, 550004)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of α-interferon and entecavir (ETV) sequential therapy in the treatment of patients with chronic hepatitis B (CHB). MethodsA total of 110 CHB patients with positive hepatitis B e antigen (HBeAg) were selected and randomly divided into observation group and control group, 55 cases in each group. Observation group was initially treated with subcutaneous injection of α-1b interferon 60 μg/d, once every two days, for totally 5 months; and then with oral ETV 0.5 mg/d combined with subcutaneous injection of α-1b interferon 60 μg/d, for 1 month; after which with single oral ETV 0.5 mg/d, qd., for 6 months. Control group was singly given oral ETV for 52 weeks. Both groups were followed up for 6 months. Clinical efficacy, serological indexes, virological related markers and hepatic function after the end of treatment and follow up were compared between two groups. ResultsAfter treatment, the total effective rate (CR) was 56.36% in observation group, evidently higher than the 27.27% in control group (P<0.01). The negative conversation rates of HBV DNA and HbeAg, positive conversation rate of HbeAb and normalization rate of ALT were all prominently higher in observation group than those in control group (P<0.05 or P<0.01). After the end of follow up, the above indexes decreased markedly in both groups than those at the end of treatment, and there was no significance before and after follow up (P>0.05), but they were significantly higher in observation group than in control group (P<0.01). ConclusionApplication of α-interferon and ETV sequential therapy is better than single ETV in clinical efficacy in the treatment of patients with CHB.

KEYWORDS:entecavir; α-interferon; sequential therapy; hepatitis B

基金項目:中國高校醫(yī)學期刊臨床專項資金(11523311)

收稿日期:2015-10-23

中圖分類號:R 512.6

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)01-059-03

DOI:10.7619/jcmp.201601018