趙運成，劉和平，王桂琦

(1. 河北省魏縣中醫(yī)院，河北 魏縣 056800；2. 河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

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替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療治療胃癌療效觀察

趙運成1，劉和平1，王桂琦2

(1. 河北省魏縣中醫(yī)院，河北 魏縣 056800；2. 河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

[摘要]目的觀察替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療對胃癌的療效和安全性。方法將82例胃癌患者隨機分為治療組和對照組，每組41例。治療組采取替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療2個周期，化療結束后3～4周再進行手術；對照組直接進行手術切除。觀察2組根治性切除率、術后并發(fā)癥的發(fā)生率以及術后2年生存率。結果2組均順利完成手術，治療組手術根治性切除率為90%，術后并發(fā)癥發(fā)生率為15%，術后2年的生存率為66%；對照組分別為71%，12%，42%。2組均未出現(xiàn)手術死亡的病例。治療組根治性切除率及術后2年生存率均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)，2組術后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論在胃癌手術前行替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療，可以使胃癌根治性切除率以及生存率得到明顯提高，且不增加并發(fā)癥的發(fā)生率，值得在臨床推廣。

[關鍵詞]胃癌；替吉奧；奧沙利鉑；新輔助化療

近年來，隨著人們生活方式的改變、飲食結構以及飲食習慣都存在著問題，使胃癌患者的數(shù)量明顯增加。胃癌在我國的發(fā)病率較高，早期進行手術，術后5年的生存率可達90%以上。但是由于胃癌的臨床癥狀較為隱匿，大部分患者在就診時已處于中晚期，單純手術治療不能取得較好的療效。當前在多個學科協(xié)作的診治模式下，術前進行新輔助化療已越來越受到重視。研究表明，術前進行新輔助化療可以使胃癌的病理分期有效降低，使手術的切除率得到提高，并且術后復發(fā)和轉移的發(fā)生率明顯降低，延長了患者的生存期[1-3]。替吉奧為新一代的口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，該藥的主要成分是替加氟和兩種生化調節(jié)劑(吉美嘧啶和奧替拉西)，該藥的優(yōu)點在于其可將前藥與抑制酶結合，可以維持較高的血藥濃度，使得抗癌活性得到明顯提高，并降低藥物毒性，且給藥方便[4]。本研究觀察了術前采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑的方案進行新輔助化療與直接手術治療胃癌的效果，現(xiàn)將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2010年10月—2012年7月河北省魏縣中醫(yī)院外一科和石家莊市第一醫(yī)院住院經胃鏡活檢證實為胃癌患者82例，入院前未接受過抗腫瘤治療，無化療及手術禁忌證；患者TNM分期均為Ⅲ期；Karnofsky(KPS) 評分均≥70分；所有患者預計生存期在3個月以上。將所有患者隨機分為2組：治療組41例，男26例，女15例；年齡33～74歲，平均57歲；低分化腺癌17例，中分化腺癌9例，高分化腺癌8例，黏液腺癌7例。對照組41例，男28例，女13例；年齡32～75歲，平均56歲；低分化腺癌18例，中分化腺癌8例，高分化腺癌9例，黏液腺癌8例。2組性別、年齡、病理類型比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法治療組進行新輔助化療。予替吉奧80 mg/m2，口服，第1—14天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注第1天。21 d為1個周期，共治療2個周期?；熎陂g定期監(jiān)測患者的三大常規(guī)以及肝腎功能，必要時給予對癥支持治療?；熃Y束3周后，評價化療效果并進行手術治療；對照組采用單純手術治療。2組患者手術方法相同：腫瘤位于幽門部(L區(qū))時，進行遠端胃大部切除、畢Ⅱ式胃腸吻合；腫瘤位于賁門胃底部(U區(qū))時，進行近端胃大部切除、空腸間置術；腫瘤位于胃體部(M區(qū))或U區(qū)時，進行全胃切除、食管空腸Roux-en-Y吻合，常規(guī)進行D2淋巴結清掃。

1.3療效評定標準根據世界衛(wèi)生組織(WHO)療效評價標準進行評價，腫瘤病灶完全消失即為完全緩解(CR)，腫瘤病灶面積減小50%以上的為部分緩解(PR)，腫瘤病灶面積減少小于50%或增大未超過25%的為穩(wěn)定(SD)，總有效為CR+PR。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以百分率表示，采用2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1治療組新輔助化療效果治療組患者的化療反應經對癥處理后均耐受，全部完成術前化療?；熃Y束3周后患者病灶均有不同程度減小，根據WHO療效評價標準進行評價，其中CR 4例，PR 16例，SD 15例，PD 6例，總有效率為49%。

2.22組手術情況2組均順利完成手術，術中無肉眼癌殘留，術后病理證實切緣無癌殘留為根治性切除，否則為姑息性切除。治療組手術根治性切除率為90%(37/41)，對照組根治性切除率為71%(29/41)，2組相比差異有統(tǒng)計學意義(2=4.97，P<0.05)。

2.32組術后并發(fā)癥發(fā)生情況治療組術后并發(fā)癥發(fā)生率為15%(6/41)，其中切口感染3例，肺部感染1例，胃功能排空障礙2例；對照組術后并發(fā)癥發(fā)生率為12%(5/41)，其中切口感染2例，腹腔感染3例。所有患者未出現(xiàn)嚴重的術后并發(fā)癥(吻合口瘺，大出血等)。2組術后并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(2= 0.105，P>0.05)。

2.42組隨訪結果2組患者平均隨訪26.3個月。全部患者在1年內的存活率為100%。治療組2年存活率為66%(27/41)，對照組為42%(17/41)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(2=4.90，P<0.05)。

3討論

胃癌發(fā)病率位居惡性腫瘤的第2位[5]。全球每年新發(fā)胃癌100余萬，中國占42%，發(fā)病率和病死率居惡性腫瘤的前列[6]。手術切除是目前可以根治早期胃癌的方法。由于患者在早期無明顯癥狀，往往出現(xiàn)胃腸道反應時才就診，此時大部分患者已處于中晚期，失去了最佳治療時期[7-8]，如果只進行手術切除治療，癌細胞不能被徹底清除，最終還是會有部分留在患者的體內，給患者的生命造成巨大的威脅。所以，采用何種方法能夠徹底清除癌細胞是臨床醫(yī)學廣泛關注的問題。近年來，隨著新輔助治療技術的不斷完善，晚期胃癌的新輔助化療也越來越受到重視。新輔助化療得以在臨床上廣泛應用具有以下幾點依據：①首先是手術的影響。晚期胃癌在手術過程中雖然可將原發(fā)腫瘤切除，但是仍會有部分癌細胞殘留體內，這樣會刺激剩余腫瘤細胞的生長；手術將腫瘤切除后，腫瘤周圍的組織解剖結構出現(xiàn)了改變，在術后應用化療藥物，會影響化療藥物在體內的濃度，進而影響治療效果。②新輔助化療的效果。新輔助化療產生的組織病理學反應與患者的預后呈正相關性；新輔助化療可以降低患者的腫瘤分期，使得患者腫瘤的手術切除率得到明顯提高；新輔助化療可以使得術中腫瘤細胞散播的可能性得到明顯降低，從而達到使腫瘤細胞活性降低的目的；新輔助化療還可消除潛在微轉移病灶，增強手術療效，從而使患者術后轉移復發(fā)的可能性得到降低；新輔助化療可以發(fā)現(xiàn)一些不宜進行手術治療的患者，在新輔助化療過程中這部分患者就可能出現(xiàn)局部、廣泛侵潤和遠處轉移，這部分患者即使首先采用手術治療，在術后短期復發(fā)的可能性也較高；在患者手術前應用新輔助化療，可以觀察給藥后腫瘤的反應，以確定術后是否應該繼續(xù)治療；新輔助化療有助于殺滅早期亞臨床播散的病灶，有可能改善局部胃癌的預后[9-10]。因此，新輔助化療已成為目前治療胃癌的臨床研究熱點。

胃癌的常用的新輔助化療方案為氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑， 5-氟尿嘧啶進入機體以后轉變?yōu)?-氟-2’-脫氧尿嘧啶核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，導致脫氧尿嘧啶核苷酸無法轉變?yōu)樾叵汆奏ず塑账幔蓴_DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的復制，但是由于該藥的半衰期較短，因此需要持續(xù)的輸注才能維持一定的血藥濃度[11]。替吉奧作為5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的衍生物，抗癌機制與5-氟尿嘧啶相同，其與5-氟尿嘧啶相比優(yōu)勢在于其可以維持較高的血藥濃度，從而使抗癌活性提高，降低化療帶來的不良反應并且給藥方便[12]。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，其對5-氟尿嘧啶及順鉑耐藥的腫瘤細胞也具有一定的殺傷作用，其抗癌機制與第1，2代鉑類藥物相似，不產生與順鉑、卡鉑的交叉耐藥性，并且與順鉑相比無腎臟毒性，消化道反應較輕，并且無需水化[13]。其作用機制是產生水衍生物作用于DNA，形成鏈內和鏈間的交聯(lián)，抑制DNA的合成與復制，產生細胞毒作用和抗腫瘤活性，但是該藥物與順鉑的藥代動力學特點不相同，其能夠在 15 min 內和所有的DNA 分子完成結合，且結合比較牢固[14]。同時該藥具有水溶性高、毒性低的特點，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用具有協(xié)同作用[15]。因此，在胃癌新輔助化療中應用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑，二者可以發(fā)揮協(xié)同作用，可以有效殺死腫瘤細胞。研究表明，二者聯(lián)合應用在治療胃腸道腫瘤方面可以取得較好的療效，并且可以延長患者的生存期，提高患者的生存質量[16]。

本研究治療組中的患者在術前進行了化療，在化療的過程中，大部分患者能夠順利渡過化療期，但其中由于個別患者體質原因，出現(xiàn)了較為明顯的毒副作用，但是經過積極對癥處理，患者均可以順利完成化療。在術前患者進行了2個周期的化療，在化療過程中有些患者血白細胞降低，給予升高白細胞藥物治療，待白細胞水平恢復正常以后再行手術治療，術后恢復比較順利。在新輔助化療的過程中，有4例腫物明顯縮小，影像學檢查無法對其大小進行測量，但進行病理檢查顯示仍有可見的癌細胞，說明在胃癌患者手術前進行化療，可以殺滅癌細胞，但是必須通過手術治療才可以達到根治。治療組手術過程中的出血、粘連不是很嚴重，腫瘤剝離較為容易，而且在化學治療敏感的患者中腫瘤與正常組織間存在疏松的解剖間隙，大大降低了手術難度，患者均順利完成手術。對照組患者由于其腫瘤與淋巴結都比較大，因此，在進行手術的過程中難度較高，部分患者在手術過程中無法完成徹底清掃，淋巴結出現(xiàn)部分殘留。本研究結果顯示，治療組根治性切除率明顯高于對照組，說明術前新輔助化療可以提高手術切除率。

由于化療會給患者帶來不同程度的毒副作用，從而導致一些患者在化療過程中的體質出現(xiàn)了不同程度的下降，但是在術前對2組患者在呼吸道和胃腸道可能出現(xiàn)的并發(fā)癥進行了充分的準備。因此，雖然2組患者術后均出現(xiàn)了不同程度的肺部感染、切口感染等并發(fā)癥，但是其發(fā)病率2組間對比并沒有出現(xiàn)明顯的差異，說明在術前進行新輔助化療對術后并發(fā)癥無明顯影響，該方法安全可行。

治療結束后，對所有患者進行了隨訪，對于術后患者的生存狀況比較，治療組2年的生存率明顯高于對照組，提示新輔助化療使手術的根治性切除率以及淋巴結清掃更徹底，確切提高了胃癌患者的遠期療效。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑進行新輔助化療，對胃癌患者安全有效，不僅能夠提高患者的根治性切除率以及2年的生存率，而且未增加不良反應發(fā)生率，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1]王群，蔣偉. 腔鏡食管癌根治術在食管癌治療中的應用[J]. 中華胃腸外科雜志，2011,14(9)：683-685

[2]Fujitani K. Overview of adjuvant and neoadjuvant therapy for resectable gastric cancer in the East[J]. Dig Surg，2013，30(2)：119-129

[3]張斌，姬社青，陳小兵，等. 進展期胃癌新輔助化療療效及對手術風險影響[J]. 中華實用診斷與治療雜志，2011，25(2)：162-164

[4]李志玖,艾淑穎,宋先波. 替吉奧膠囊單藥治療晚期胃癌的臨床觀察[J]. 實用癌癥雜志,2013,28(1):56-57

[5]陳萬青，鄭榮壽，曾紅梅，等． 1989-2008年中國惡性腫瘤發(fā)病趨勢分析[J]. 中華腫瘤雜志，2012，34(7)：517-524

[6]黨琦，楊紅艷，劉杰，等. 替吉奧膠囊聯(lián)合紫杉醇治療術后復發(fā)或轉移性胃癌的療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2013，53(1)：93-94

[7]高翔，李曉林，汪嘉偉，等. DOF方案新輔助局部晚期胃癌療效觀察[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15(19)：117-118

[8]許凡. 局部晚期胃癌術前新輔助治療臨床研究[J]. 吉林醫(yī)學，2011，32(27)：5654-5656

[9]崔海濱，張維，白希永，等. 進展期胃癌新輔助化療的臨床療效及安全性研究的meta分析[J]. 實用醫(yī)學雜志，2014，15(9)：1472-1475

[10] 李錚宇，黃俊明，陳超群，等. 新輔助化療在局部晚期胃癌患者中應用的臨床療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南，2011，9(14)：49-50

[11] 葉海波，孫維建，盧明東，等. 改良 FOLFOX4 和DOF方案新輔助化療治療Ⅲ期胃癌的對比研究[J]. 中華普通外科雜志，2014，29(6)：429-432

[12] 劉莉，鄭盈，張智勇，等. 替吉奧單藥口服治療老年晚期胃癌的臨床觀察嘰實用癌癥雜志，2011，26(3)：294

[13] 張英輝. 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌臨床觀察[J]. 中國基層醫(yī)藥，2012，19(19)：2883

[14] 鄭慧，馬保慶. 替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療老年晚期食管癌療效觀察[J]. 中國現(xiàn)代藥物應用，2014，8(5)：9-10

[15] 勒世聯(lián). 不同化療方案一線治療老年晚期胃癌的近期療效分析[J]. 中國生化藥物雜志,2014,12(1):108-110

[16] 董瑞祥，李剛，孔慶霞. 奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌效果[J]. 中國醫(yī)藥導報，2014，11(14)：56-59；69

[收稿日期]2015-03-26

[中圖分類號]R735.2

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)09-0991-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.09.030