涂漢明 程超禪

奧卡西平治療良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波患兒的臨床療效及對注意網(wǎng)絡(luò)功能的影響

涂漢明 程超禪

兒童；良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波；奧卡西平；注意網(wǎng)絡(luò)功能

小兒良性癲癇是指發(fā)生在學(xué)齡前兒童，出現(xiàn)特殊的癲癇臨床表現(xiàn)和相應(yīng)的腦電圖變化的癲癇綜合癥，病情較輕時可自行緩解。伴有中央顳區(qū)棘波的良性癲癇（BECT），在小兒良性癲癇中較為常見，約占小兒癲癇的15%～25%，同時具有遺傳傾向[1]。該病多發(fā)生在患兒的睡眠期，發(fā)作時常伴有腦電圖異常，表現(xiàn)出背景波異常，中央顳區(qū)有高幅棘波或尖波[2]，患兒常出現(xiàn)口咽發(fā)作如唾液增多等癥狀，部分患兒發(fā)作時不出現(xiàn)意識喪失，但可伴有不同程度的意識障礙；若持續(xù)發(fā)作可引起全身發(fā)作導(dǎo)致意識完全喪失。目前臨床上對該病的治療常以卡馬西平和奧卡西平為主，研究[3]顯示，卡馬西平在產(chǎn)生治療效果的同時伴有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，抑制神經(jīng)元興奮性而損害患兒的認(rèn)知功能，奧卡西平作為一類無活性的前體藥物，需在特定的環(huán)境下激活，因此對機體的影響較小，目前在臨床中已得到廣泛應(yīng)用。本研究觀察奧卡西平治療良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波患兒的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年5月—2015年10月在我院進(jìn)行治療的良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波患兒90例，隨機數(shù)字法將所有患兒分為觀察組45例，男21例，女24例，年齡5～15歲，平均（8.2±1.3）歲，病程52天～2.1年，平均（0.75±0.32）年；對照組45例，男23例，女22例，年齡4～13歲，平均（7.5±0.8）歲，病程3個月～1.9年，平均（0.84±0.19）年。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（孕＞0.05）,具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患兒均滿足國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）1989年制定的有關(guān)癲癇和癲癇綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]:（1）首次診斷為BECT；（2）過去半年內(nèi)出現(xiàn)兩次及以上的癲癇發(fā)作現(xiàn)象，包括清醒和睡眠過程中并且達(dá)到癲癇的治療標(biāo)準(zhǔn)；（3）在既往癲癇發(fā)作時尚未服用相關(guān)抗癲癇類藥物；（4）所有患兒無先天性心肺不全等疾??；（5）患兒大腦顱內(nèi)無損傷和相關(guān)核團的質(zhì)變；（6）患兒親屬簽訂知情協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）患兒出現(xiàn)精神智力發(fā)育異常（IQ＜70）；（2）患兒出現(xiàn)聽力功能障礙和視神經(jīng)損壞并伴有色覺反應(yīng)異常；（3）患兒出現(xiàn)心肺功能長期異常并服用相關(guān)影響患兒注意力的藥物。

2 方法

2.1 治療方法[6]:觀察組患兒予奧卡西平口服治療，開始劑量為8～10mg/（kg·d），治療1周后劑量增加到15～20mg/（kg·d），最后逐漸達(dá)到20～30mg/（kg·d）；對照組患兒予卡馬西平口服治療，初始劑量為5～7.5 mg/（kg·d），隨后1周劑量增加5mg/（kg·d），3～4周后用藥劑量可達(dá)到20mg/（kg·d）。

2.2 腦電圖檢查[7]所有患兒均完成腦電圖檢查，根據(jù)國際上10～20系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)安放16～19導(dǎo)EEG記錄電極，并在檢測腦電圖的過程中完成睜-閉眼、過度換氣以及＞1的完整清醒-睡眠周期（至少包含一個清醒和睡眠狀態(tài)）記錄（大約2h）。

2.3 注意網(wǎng)絡(luò)功能檢測 觀察組患兒進(jìn)行注意網(wǎng)絡(luò)功能的檢測:使用由Fan設(shè)計的ANT[8]，具體的操作方法為:患兒注視電腦屏幕上的注視點，根據(jù)提示

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[9]顯效:患兒癲癇發(fā)作次數(shù)減少100%，即患兒治療后不再發(fā)作；有效:患兒治療后發(fā)作次數(shù)減少為50%～100%；無效:患兒治療后癲癇發(fā)作次數(shù)減少＜50%甚至無減少。腦電圖異常放電改善情況:有效:異常放電發(fā)生率減少＞75%；有效:異常放電發(fā)生率減少50%～75%；無效:異常放電發(fā)生率減少＜50%。

3.2 兩組患兒療效比較 治療后觀察組患兒有效率95.56%，高于對照組的86.67%，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.196，孕=0.138），見表1。

表1 兩組患兒治療效果比較[例（%）]

3.3 兩組患兒腦電圖異常放電比較 觀察組患兒治療后腦電圖異常放電總有效率93.33%，明顯高于對照組的75.60%（χ2=5.415，孕=0.020），見表2。

表2 兩組患兒腦電圖異常放電比較[例（%）]

3.4 觀察組患兒治療前后注意網(wǎng)絡(luò)功能和操作時間變化 治療后患兒在警覺網(wǎng)絡(luò)和定向網(wǎng)絡(luò)兩個方面

表3 觀察組患兒治療前后注意網(wǎng)絡(luò)功能和操作時間變化（ms±s）

表3 觀察組患兒治療前后注意網(wǎng)絡(luò)功能和操作時間變化（ms±s）

組別治療前治療后χ2 孕警覺網(wǎng)絡(luò)43.3±22.4 75.2±32.9 -5.38 0.000定向網(wǎng)絡(luò)19.3±41.8 33.8±40.6 -1.67 0.049執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)62.3±47.5 70.2±46.8 -0.795 0.214操作時間968.23±182.33 785.68±158.35 5.071 0.000

3.5 兩組患兒不良反應(yīng)比較 觀察組患兒皮疹發(fā)生率、神經(jīng)中樞不良反應(yīng)（包括記憶力下降、煩躁易怒、注意力不集中等）發(fā)生率以及消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、納差等）發(fā)生率均顯著低于對照組（孕＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)比較[例（%）]

4 討 論

良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波疾病在臨床上表現(xiàn)出非頻繁性的不規(guī)律發(fā)作，但患兒的腦電圖檢測發(fā)現(xiàn)大腦放電多出現(xiàn)異常，導(dǎo)致患兒的反應(yīng)時間延長甚至反應(yīng)缺失[10]，故患兒出現(xiàn)臨床表現(xiàn)正常但腦電圖仍異常。臨床上評價此類藥物療效除比較疾病發(fā)作的控制情況外還需比較大腦異常放電改善情況。

奧卡西平是以卡馬西平為底物的酮基衍生物[11]，臨床上運用較為廣泛的抗癲癇藥物。由于此藥物進(jìn)入人體血液中是以一種無活性的前體形式存在，降低了藥物副反應(yīng)的發(fā)生。藥物在經(jīng)血液流至血腦屏障時被胞質(zhì)酶解離為具有活性的單羥基衍生物，從而起到抗癲癇的效果?，F(xiàn)該藥物的抗癲癇作用機制仍不清楚，但臨床上和學(xué)術(shù)界[12]廣為認(rèn)可的是阻斷電壓依賴性鈉離子通道，使得神經(jīng)細(xì)胞膜的興奮性阻斷，甚至抑制神經(jīng)中樞放電，同時降低了神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)沖動的傳遞，突觸傳遞興奮的能力降低，從而起到抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。同時大量的國內(nèi)外文獻(xiàn)顯示[13-14]，奧卡西平的代謝不受細(xì)胞色素P450的影響，藥物相互作用動力學(xué)相對較弱，無藥物成癮，肝藥酶的誘導(dǎo)作用也較低。注意網(wǎng)絡(luò)[15]是一個由警覺網(wǎng)絡(luò)、定向網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)組成的綜合系統(tǒng)，各明顯改善（孕＜0.05），執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)方面無明顯差異（t=-0.795，孕=0.214），治療后操作時間較治療前顯著減少（t=5.071，孕=0.000），見表3。系統(tǒng)間緊密聯(lián)系而又具有各自的特異性。其中警覺網(wǎng)絡(luò)功能多與大腦半球的顳葉和頂葉有關(guān)，而且頂葉還兼有控制定向網(wǎng)絡(luò)功能的作用，而執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)功能則涉及扣帶皮層和前額葉。

本研究結(jié)果顯示，奧卡西平組的治療效果療效優(yōu)于卡馬西平組，但差異不明顯（χ2=2.196，孕=0.138），觀察組患兒的腦電圖改善情況顯著優(yōu)于對照組患兒（χ2=5.415，孕=0.020）說明藥物在改善患兒的神經(jīng)系統(tǒng)功能上存在差異?？赡艿脑蚴菉W卡西平作為卡馬西平的衍生物，藥物的性質(zhì)和療效有明顯的改善，使得藥物血藥濃度更加穩(wěn)定，對于處于中央顳區(qū)棘波良性癲癇的患兒腦電波改變明顯。但由于腦電波變化和臨床表現(xiàn)的相關(guān)性不明顯，提示我們在判斷患兒的治療效果時不應(yīng)以臨床表現(xiàn)為唯一判斷標(biāo)準(zhǔn)。觀察組患兒的皮疹發(fā)生率顯著低于對照組（孕＜0.05），可能是因為奧卡西平在血液中不易被氧化，從而不存在環(huán)氧胡化合物，故皮疹發(fā)生率更低。而消化系統(tǒng)和神經(jīng)中樞的不良反應(yīng)出現(xiàn)差異可能與藥物本身對神經(jīng)系統(tǒng)的作用持久度和耐受性的差異有關(guān)。對患兒的注意網(wǎng)絡(luò)功能的改變上進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患兒在警覺網(wǎng)絡(luò)和定向網(wǎng)絡(luò)上存在很大的改善，患兒出現(xiàn)異常腦電圖的大腦區(qū)域和警覺網(wǎng)絡(luò)和定向網(wǎng)絡(luò)之間存在明顯的相似性，說明奧卡西平治療患兒癲癇和改善注意網(wǎng)絡(luò)可能與控制患兒腦電圖異常放電有關(guān)。同時在對奧卡西平治療后患兒的操作時間進(jìn)行比較時發(fā)現(xiàn)，患兒的操作時間明顯減少，提示治療后患兒的反應(yīng)速度和大腦定向能力加強，同時患兒的大腦異常放電得到改善。

綜上所述，奧卡西平治療良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波患兒的臨床療效顯著，對患兒的注意網(wǎng)絡(luò)改善尤其是在警覺和定向網(wǎng)絡(luò)改善方面效果明顯，同時避免了一般抗癲癇藥物的不良效果，安全性更高。

［1］ Radica M Stepanovic-Petrovic，Maja A Tomic，Sonja M Vuckovic et al.Pharmacological interaction between oxcarbazepine and two COX inhibitors in a rat model of inflammatory hyperalgesia［J］.Pharmacology，Biochemistry and Behavior，2010，973（4）:259-269.

［2］成善青，艾戎.47例伴中央顳區(qū)棘波兒童良性癲癇的臨床與腦電圖特點［C］.2013年貴州省兒科學(xué)術(shù)年會暨兒科常見疑難重癥診治繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班論文集，2013，1（7）: 189-198.

［3］Natalicia Jesus Antunes，Lauro Wichert-Ana，Eduardo Barbosa Coelho，et al.Analysis of Oxcarbazepine and the 10-Hydroxycarbazepine Enantiomers in Plasma by LC-MS/MS: Application in a Pharmacokinetic Study［J］.Chirality，2013，2512，（10）:721-732.

［4］Jacqueline Fitzgerald，Katherine Johnson，Elizabeth Kehoe，et al.Bokde，Hugh Garavan，Louise Gallagher，Jane Mc-Grath.Disrupted Functional Connectivity in Dorsal and Ventral Attention Networks During Attention Orienting in Autism Spectrum Disorders［J］.Autism Res，2015，82（5676）: 1497-1500.

［5］ Sivan Schipper，Andreas R.Gantenbein，Konrad Maurer，et al.Predictive Value of Lidocaine for Treatment Success of Oxcarbazepine in Patients with Neuropathic Pain Syndrome ［J］.Pain and Therapy，2013，21（6）:1081-1092.

［6］李玉勤，王新華，邱鵬玲，等.伴負(fù)性肌陣攣發(fā)作的兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波7例臨床分析［J］.中國實用兒科雜志，2015，4（323）:287-291.

［7］Xingui Chen，Jingjing Li，Jing Ren，et al.Selective impairment of attention networks in breast cancer patients receiving chemotherapy treatment［J］.Psycho-Oncology，2014，2310 （33）:300-301.

［8］Astrid Bertsche，Martina P.Neininger，Anna J.Dahse，et al. Initial anticonvulsant monotherapy in routine care of children and adolescents:levetiracetam fails more frequently than valproate and oxcarbazepine due to a lack of effectiveness［J］.European Journal of Pediatrics，2014，1731（4）: 351-360.

［9］中華醫(yī)學(xué)會第一屆全國癲癇學(xué)術(shù)會議.癲癇發(fā)作分類法（草案）［J］.中華神經(jīng)精神科雜志，1986，19（4）:256.

［10］錢小平.伴中央顳區(qū)棘波兒童癲癇藥物治療療效分析［D］.鄭州大學(xué)，2012.

［11］Ken G.Drouillard，Erin R.Bennett.The Changing Face of BECT:A Citation Analysis Covering 1966-2009［J］.Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology，2015，941（1）:9-22.

［12］Elliott James C，Wallace B Alan，Giesbrecht Barry.A weeklong meditation retreat decouples behavioral measures of the alerting and executive attention networks［J］.Frontiers in human neuroscience，2014，8（354）:34-43.

［13］高玉娜.從伴中央-顳區(qū)棘波放電的兒童良性癲癇解析其臨床及腦電圖特點［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，21（28）:597-600.

［14］Fitzgerald Jacqueline，Johnson Katherine，Kehoe Elizabeth，et al.Disrupted functional connectivity in dorsal and ventral attention networks during attention orienting in autism spectrum disorders［J］.Autism research:official journal of the International Society for Autism Research，2015，82 （16）:118-119.

［15］ Luo Cheng，Zhang Yaodan，Cao Weifang，et al.Altered Structural and Functional Feature of Striato-Cortical Circuit in Benign Epilepsy with Centrotemporal Spikes［J］. International journal of neural systems，2015，256（8）:40-41.

（收稿:2016-03-20 修回:2016-04-25）

浙江省永康市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（杭州 321300）通信作者:涂漢明，Tel:13506598693（包括警覺提示，以及有效空間提示和無效空間提示）開始答題進(jìn)行下列的判斷:具有方向判斷性的活體標(biāo)本如鳥的飛行方向（共三只鳥均飛向同一方向），告知患兒使用箭頭表示鳥的飛行方向，要求患兒在5s內(nèi)完成相應(yīng)的指向并用箭頭完成指向，整個實驗共分為四組，大約共需耗時30min，每組完成后休息20s，過程中醫(yī)生應(yīng)給予患兒指導(dǎo)和鼓勵?；颊咦⒁饩W(wǎng)絡(luò)功能的警覺網(wǎng)絡(luò)、定向網(wǎng)格分別等于提示前后時間差（ms），差值越高提示患者警覺、定向網(wǎng)絡(luò)功能越高；執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率等于飛向不同方向判斷時間與飛向相同方向判斷時間差（ms），差值越高提示患者的執(zhí)行控制功能越低。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s） 表示，進(jìn)行t檢驗。計數(shù)資料以率（n%）表示，采用χ2檢驗，孕＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。