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他汀類藥物在治療急性腦梗死中的抗炎作用機制研究進展

劉彤王景濤郭艷麗趙然殷文晗盧宏(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄭州450052

【關(guān)鍵詞】他??；腦梗死；促炎癥因子；炎癥趨化因子；炎癥因子

AS是ACI的主要發(fā)病機制，研究證實[1]，炎癥反應(yīng)在AS的形成中扮演重要角色?！捌俨夹?yīng)”是ACI再灌注損傷炎癥反應(yīng)的基礎(chǔ)，一般由多種炎癥因子所致，他汀類藥物可通過抑制炎癥反應(yīng)而發(fā)揮其治療ACI的作用。他汀類藥物可降低各種促炎癥因子(如IL-6、IL-18、IL-1β 和TNF-α)、炎癥趨化因子(如IL-8和單核細胞趨化分子-1)和其他炎癥因子(細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1 等)的表達，改善全身和局部組織的炎癥反應(yīng)[2]。

1促炎癥因子(如IL-6、IL-18、IL-1β和TNF-α)

1.1IL-6IL-6 屬于前炎性細胞因子，是參與AS發(fā)生和發(fā)展的重要因子，其通過激活、刺激巨噬細胞低密度脂蛋白受體的表達，進而促進泡沫細胞形成，同時通過刺激合成基質(zhì)金屬蛋白酶，引起粥樣斑塊纖維帽穩(wěn)定性下降，加速斑塊的破裂[3-6]。研究證實阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可降低炎癥因子IL-6的水平[7-8]。

1.2IL-18IL-18作為一種激活的單核巨噬細胞分泌的前炎癥細胞因子，可通過釋放γ-干擾素(IFN-γ)促進炎癥反應(yīng)致AS，參與ACI的炎癥反應(yīng)過程。研究顯示，發(fā)生ACI時，血清IL-18水平顯著上升，且在治療后下降，推測IL-18可能參與了ACI的病理過程，采取相應(yīng)干預(yù)措施則可有可能減少腦損傷。研究指出阿托伐他汀鈣可以降低 IL-18、IL-6、hs-CRP和MMP-9水平，有助于提高易損斑塊的穩(wěn)定性[9]。

1.3IL-1βIL-1參與免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，如促進免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)等。IL-1 可由神經(jīng)膠質(zhì)細胞等多種活性細胞合成，可在ACI時表現(xiàn)為明顯過度表達，從而促進炎癥反應(yīng)、促凝。其中白介素-1β(IL-1β)主要由活化的單核-吞噬細胞產(chǎn)生，腦缺血時，IL-1β可激活血管內(nèi)皮細胞和白細胞，上調(diào)細胞表面黏附分子數(shù)量及功能，使白細胞與內(nèi)皮細胞牢固黏附，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，進而加重腦組織損害[10]。研究表明，服用他汀類藥物12 周后能顯著降低血漿CRP、TNF-α及IL-6、IL-1β，從而減輕梗死灶腦組織的炎癥反應(yīng)。

1.4腫瘤壞死因子α(TNF-α)TNF-α作為一種強效的促炎癥性因子，由單核-巨噬細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，是介導(dǎo)各種炎癥性反應(yīng)的關(guān)鍵因子，許多研究表明，與IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ以及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等多種細胞因子共同參與AS，是AS形成過程中的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在ACI后的神經(jīng)組織中表達明顯增強。普伐他汀能夠降低血清中IL-6、TNF-α水平，研究表明[11]，普伐他汀可降低患者血清TNF-α水平。辛伐他汀、瑞舒伐他汀可使hs-CRP、IL-6 和TNF-α明顯降低[7，12]。

2炎癥趨化因子(IL-8和MCP-1)

2.1IL-8IL-8 為上皮細胞和巨噬細胞等分泌的細胞因子，對中性粒細胞具有細胞趨化作用，可生成氧化代謝產(chǎn)物，釋放細胞內(nèi)酶，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生，參與ACI病理生理過程[13]，通過促使中性粒細胞遷移至缺血部位，促使其釋放顆粒，引起白細胞浸潤和進一步的細胞黏附[14]。Rezaie-Majd等[15]研究表明，辛伐他汀可降低高脂血癥患者表達MCP-1、IL-6、IL-8等細胞因子。

2.2單核細胞趨化因子(MCP-1)MCP-1是一種趨化因子，既可以誘導(dǎo)單核巨噬細胞的趨化、激活，還可以促進表達黏附分子和產(chǎn)生細胞因子。MCP-1參與了AS的形成，在缺血再灌注引起的過度炎癥反應(yīng)中起重要作用。研究指出，阿托伐他汀能明顯降低MCP-1 表達水平，抑制炎癥反應(yīng)。阿托伐他汀治療后可使觀察組神經(jīng)功能缺損程度評分較對照組下降明顯，說明其有助于神經(jīng)功能恢復(fù)，有明顯腦保護作用[8，16]。

3其他炎癥因子(基質(zhì)金屬蛋白酶9、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、脂聯(lián)素、hs-CRP)

3.1血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)血清MMP-9是Ⅳ型膠原酶，主要由巨噬細胞和中性粒細胞合成、分泌，是調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)動態(tài)平衡的重要酶，可降解細胞外基質(zhì)中的Ⅳ型膠原蛋白，引起基底膜破裂、腦的微循環(huán)障礙，還可促進動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展，降低斑塊的穩(wěn)定性，使斑塊易于破裂。研究發(fā)現(xiàn)[17]，阿托伐他汀可降低血清hs-CRP、TNF-α、MMP-9 水平，從而對局部炎癥反應(yīng)有明顯抑制作用，同時延緩AS的進展，降低腦組織缺血性損傷。其抑制AS及逆轉(zhuǎn)斑塊的作用很大程度上與其抑制血管或斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)、促進血管內(nèi)皮功能恢復(fù)有關(guān)[18-19]。

3.2血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)VCAM-1具有選擇性促進單個核細胞與內(nèi)皮細胞黏附的作用，使已形成斑塊不穩(wěn)定，削弱斑塊的纖維帽，加速斑塊裂隙，最終促進斑塊破裂。研究表明[20]，瑞舒伐他汀可能減少ICAM-1、VCAM-1 釋放，減少炎癥細胞向內(nèi)皮及內(nèi)皮下黏附、趨化和聚集。

3.3脂聯(lián)素(APN)APN由脂肪組織分泌，其升高能明顯抑制動脈內(nèi)膜增生過程，通過血管內(nèi)皮依賴性方式達到擴血管和改善血管功能的作用，具有提高葡萄糖攝取量、增加脂肪酸氧化、抗AS等作用[18]。低APN 血癥是發(fā)生AS的獨立危險因素。研究指出[21]，阿托伐他汀應(yīng)用28 d，血清中TNF-α、IL-6水平開始下降，APN水平開始升高。

3.4hs-CRPhs-CRP是一種急性時相蛋白，反映機體炎癥或組織損傷，參與內(nèi)皮細胞功能失常、脂質(zhì)過氧化、動脈炎癥等病理生理過程，斑塊破裂后hs-CRP 濃度迅速升高可促進血栓形成，加重急性腦梗死患者病情，檢測外周血hs-CRP水平對病情轉(zhuǎn)歸具有重要指導(dǎo)作用[22-23]。hs-CRP可通過降低一氧化氮合成酶(NOS)的表達、誘導(dǎo)MCP-1的產(chǎn)生，使血管內(nèi)皮功能紊亂，誘發(fā)內(nèi)皮細胞分泌趨化因子和黏附分子，促進動脈內(nèi)皮細胞纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的表達、IL-6和內(nèi)皮素-1(ET-1)的分泌，同時也可與脂蛋白結(jié)合，使補體系統(tǒng)激活，產(chǎn)生終末攻擊復(fù)合物，損傷血管內(nèi)膜、產(chǎn)生氧自由基，使脂質(zhì)代謝異常、血管痙攣，使纖溶系統(tǒng)失衡，形成血栓，最終導(dǎo)致AS進一步加重。hs-CRP增高是發(fā)生ACI的獨立危險因子，是腦梗死預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)[24-26]，hs-CRP、IL-6水平上升與頸動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中的出現(xiàn)有密切的聯(lián)系[27]。研究表明[9，18-19，28-34]，阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀能降低血清hs-CRP水平，抑制腦梗死后的炎癥反應(yīng)，從而起到減輕腦缺血性損害、改善患者預(yù)后的作用。

4結(jié)語

他汀不但可以降低血清膽固醇水平，還可以降低ACI時的炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)功能缺損癥狀，同時他汀還具有穩(wěn)定斑塊、保護血管內(nèi)皮、抗血小板聚集、清除自由基、降低斑塊厚度等作用，廣泛應(yīng)用在ACI的二三級預(yù)防，但他汀的非降脂作用大多還處于基礎(chǔ)研究階段，尚需要大規(guī)模的臨床試驗驗證，其對ACI的患病率、病死率、復(fù)發(fā)率等的影響也需要更多的臨床證據(jù)加以證實，同時，不同種類的他汀類藥物的療效及不良反應(yīng)也需要進一步的大樣本多中心聯(lián)合研究。另外，最近的一些研究又發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的其他一些非降脂作用，如調(diào)節(jié)免疫、對血清YKL-40的影響等，相信他汀類藥物在治療ACI中將會有越來越廣、越來越重要的作用。

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(收稿2015-06-10)

【中圖分類號】R743.33

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0100-03