張雪鈺　王俊梅　吳迎春(通訊作者)　王　哲

內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　鄂爾多斯　017000

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半胱氨酸蛋白酶抑制劑C與缺血性腦卒中的關系研究

張雪鈺王俊梅吳迎春(通訊作者)王哲

內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科鄂爾多斯017000

【摘要】腎功能不全是缺血性腦卒中重要危險因素之一，而半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，cys C)是目前檢測腎功能的靈敏指標。cys C作為最主要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，參與炎癥、動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的病理、生理過程；可預測急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生和預后，預測冠心病患者冠狀動脈病變的廣度、心力衰竭及全因死亡的風險。但在缺血性腦卒中方面cys C是缺血性腦卒中的危險因素還是保護因素目前仍存在爭議。明確其與缺血性腦卒中的聯(lián)系，可為缺血性腦卒中的早期預防和治療提供參考。

【關鍵詞】半胱氨酸蛋白酶抑制劑C；腦卒中；腦缺血；動脈粥樣硬化；基因多態(tài)性

腦卒中已成為我國城鄉(xiāng)居民的第一大死亡原因，同時也是單病種致殘率、致死率最高的疾病。2005年我國約200萬患者因腦卒中而死亡，占總病死率的22.5%[1]。缺血性腦卒中是一種由多種危險因素導致的臨床綜合征，動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發(fā)生和發(fā)展的重要病理生理基礎。最近研究表明[2-4]，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，cys C)，又稱胱抑素C，作為最主要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，與同型半胱氨酸、半胱氨酸蛋白酶和組織蛋白酶相互作用，參與炎癥反應、動脈粥樣硬化以及心腦血管等疾病的病理、生理過程。cys C是目前對腎功能檢測最靈敏的指標，已經(jīng)廣泛應用于腎臟疾病的診斷和治療監(jiān)測。cys C可以發(fā)現(xiàn)臨床上不能被尿素、血清肌酐檢測到的早期腎功能不全[5]。研究表明[6]，慢性腎病與腦卒中呈明顯相關，腎功能不全是腦卒中重要的危險因素之一[7-8]。探討cys C與缺血性腦卒中的關系及其指標是否可作為早期診斷缺血性腦卒中的生物學指標，從而進一步鑒別腦卒中高風險病人，具有重要的理論和現(xiàn)實意義，同時為缺血性腦卒中的防治提供新思路和流行病學線索。目前，關于cys C的研究主要集中在腎臟疾病、冠心病、腦淀粉樣變性和阿爾茲海默病(AD)方面。在腦卒中領域，cys C與缺血性腦卒中的研究較少。本文對cys C的生物特性及其基因多態(tài)性在心腦血管病，尤其在缺血性腦卒中中的作用作一綜述。

1cys C的概述

1.1cys C的命名1961年，Clauson等[9]發(fā)現(xiàn)健康人腦脊液中存在一種堿性蛋白質(zhì)，將其命名為γ-CFS。隨后，Macpherson等[10]也證實了這種蛋白質(zhì)的存在。1981年，Barrett等[11]確定其氨基酸序列，發(fā)現(xiàn)其與哺乳動物胱蛋白A和B有相似結(jié)構(gòu)及活性，并首次將這種蛋白質(zhì)命名為“cystatin”。1983年，Barrett等[12]將這種蛋白質(zhì)正式命名為cystatin C。

1.2cys C的生物特性及編碼基因cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2中的成員之一，是一種限制性超家族蛋白質(zhì)，包括5個成員，其中超家族2為典型的分泌蛋白，有信號肽，在細胞外發(fā)揮作用。cys C是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B抑制作用最強的抑制物，是哺乳動物胞外半胱氨酸蛋白酶的主要抑制劑，是一種含120個氨基酸殘基多肽鏈的非糖基堿性蛋白，其基因位于20號染色體短臂上，分子量約13 u，是一種分泌性蛋白質(zhì)[13]。

cys C編碼基因稱為CST3，位于染色體20pll.2，為全長7292 bp的管家基因，包括3個外顯子，2個內(nèi)含子。不含經(jīng)典的CAAT盒，其啟動子在轉(zhuǎn)錄區(qū)域沒有CAAT盒存在的GGGCGG區(qū)帶和富含AT序列，而其所含GATAAA位點與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合點2D相似，也是轉(zhuǎn)錄因子AP-2(activator protein-2)、激活蛋白和MEP-1(metal element protein-1)的結(jié)合位點。該基因在體內(nèi)所有有核細胞中均能轉(zhuǎn)錄、翻譯出含26個氨基酸殘基的N端信號肽的前體蛋白，進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后信號肽被信號肽酶切除降解，而多肽則折疊成功能構(gòu)象分泌到細胞外液中。體外試表明，CST3能抑制多種類型半胱氨酸蛋白酶，包括組織蛋白酶B、H、K、L和S，并像管家基因一樣無所不在的表達[14]。

1.3cys C的生理功能cys C的重要功能是抑制內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶活性，如胰蛋白酶、木瓜蛋白酶及組織蛋白酶，在細胞內(nèi)肽類和蛋白質(zhì)代謝中均起重要作用。研究顯示[15]，Cys C有抗病毒和抗原蟲感染的能力，cys C及其片段因能影響中性粒細胞的吞噬和趨化功能，所以還參與動脈粥樣硬化的炎癥反應過程及參與到細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解的動態(tài)平衡。它存在于所有的體液中[16]，以精液中濃度最高，其次為腦脊液，濃度是血液中的5倍，再次是血液、尿液、唾液等。血清中主要來源于有核細胞的血細胞。在幾乎所有組織中恒定，性質(zhì)穩(wěn)定，持續(xù)轉(zhuǎn)錄表達，無組織特異性，24 h晝夜節(jié)律變化波動很小[17]。表達最多的主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺及胰腺中[18]。另外，cys C可以自由通過腎小球濾過膜，在近端腎小管完全重吸收并分解，既不會從腎小管分泌，也不會從腎小管重新進入血液，且不受年齡、性別、炎癥、感染、腫瘤、肌肉量及肝功能等因素的影響，是目前對腎功能檢測最靈敏的指標，臨床上可以在尿素、血清肌酐檢測腎功能不全之前就出現(xiàn)異常[5]。2004年美國FDA批準將它作為檢測腎功能的指標之一。

1.4cys C的基因多態(tài)性CST3多態(tài)性已成為近年來的研究熱點，到目前為止，在CST3基因中已有超過100種的單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphism，SNPs)被確定，但大多數(shù)研究集中在阿爾茲海默病及心血管病，CST3在5’上游有3個ksp I限制性多態(tài)位點(CCGCGG)，其中2個位于5’側(cè)翼啟動子區(qū)，另外1個位于外顯子1的信號肽區(qū)，由于連鎖的不平衡性，3個CST3的多態(tài)位點只產(chǎn)生了2個通常所見的單倍型：CST3 A(-157、-72、+73位點核苷酸分別為G、A、G)和CST3 B(C、C、A)。

在阿爾茲海默病(AD)方面，多數(shù)國外學者認為單倍型純合子CST3 B是AD獨立且強有力的危險因素[19-20]。 Bertram等[21]將基于2005-12-01 AlzGene的所有數(shù)據(jù)進行Meta分析，其中13個基因的24個多態(tài)性與散發(fā)性AD易感基因相關，這其中包括CST3。Finckh等[12]指出CST3的單倍型純合子CST3 B基因型優(yōu)勢比從2.6(<75歲組)上升到8.8(>75歲組)，成為遲發(fā)性AD特別是>75歲患者的1個易患基因；并指出CST3 B是AD的第1個常染色體隱形遺傳的風險等位基因。

在冠心病方面，已研究出7種基因型會影響血清水平：-5G/A、-78T/G、+87C/T、+213G/A、+148G/A、+4A/C、-82G/C。Eriksson等[23]通過對237例冠心病患者和868例健康人群CST3基因及cys C血清水平的研究發(fā)現(xiàn)，cys C的濃度在攜帶基因突單倍體(+148G/A，P<0.001)的患者明顯低于其他基因型的健康人群，同時還發(fā)現(xiàn)2個突變單倍體(-82G/C和-78T/G)人群冠狀動脈狹窄數(shù)目明顯增高，表明CST3基因多態(tài)性對冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有重要影響。然而，Loew等[24]在對1 013個冠心病患者進行3 a隨訪的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，CST3基因-82G/-5G/+4A單倍體與血清cys C濃度高度相關，但未發(fā)現(xiàn)血清cys C基因多態(tài)性與心血管事件的相關性。cys C基因多態(tài)性+148G/A(rs1064039)，位于編碼區(qū)，基因突變可導致其-2位信號肽由蘇氨酸突變?yōu)楸彼醄23]，并能引起cys C的變化和分泌[25]，由此推測這種基因多態(tài)性可能會引起血清cys C水平的變化，可能參與動脈粥樣硬化的發(fā)生。

2cys C與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是導致心腦血管疾病一個非常復雜的過程，是當今文明社會的主要死亡原因。主要發(fā)生在大中型動脈，以內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥、脂質(zhì)和膽固醇、鈣在血管壁內(nèi)膜的沉積為特征，這些因素導致斑塊形成、血管重建，最終致急性和慢性的血管管腔阻塞。目前大量研究發(fā)現(xiàn)[15，26-27]，cys C及其降解產(chǎn)物也對中性粒細胞的吞噬和趨化產(chǎn)生一定的影響，參與炎癥反應的過程及細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解的動態(tài)平衡，而動脈硬化的發(fā)生發(fā)展與細胞外基質(zhì)降解以及血管壁重構(gòu)密切相關[4，28-30]。另一項研究[29]顯示，CST3水平減少與彈性蛋白和膠原蛋白的大量破壞有關，而過度的組織蛋白酶K和S表達也與動脈壁的損傷有關，從而也說明cys C與動脈粥樣硬化有密切關系。

大量研究發(fā)現(xiàn)[4，28-29]，cys C與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展有關；與冠狀動脈[30]、外周動脈[31]病變有良好的相關性；可以預測急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生和預后，預測冠心病患者冠狀動脈病變的廣度、心力衰竭及全因死亡的風險[3，32-35]。另有研究發(fā)現(xiàn)[36]，cys C與無癥狀性頸動脈粥樣硬化患者再發(fā)血管事件明顯相關。Watanabe等[37]對60例原發(fā)性高血壓患者研究顯示，頸動脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)與血漿cys C水平存在顯著相關性。cys C表達失衡是動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的重要因素之一，它可能參與了心腦血管疾病的病理過程，與神經(jīng)細胞失調(diào)和神經(jīng)元損傷有關[23]。因此，推測cys C可能參與炎癥反應，而導致腦卒中的發(fā)生。

但也有研究有不同的意見，李輝等[38]對226例急性缺血性腦卒中患者(172例存在頸動脈斑塊，54例無斑塊；存在頸動脈斑塊的患者中，94例為穩(wěn)定性斑塊，78例為易損斑塊)進行回顧性分析顯示，雖然頸動脈斑塊組血漿cys C水平較無斑塊組顯著性增高，但在校正其他混雜因素后，血漿cys C濃度與頸動脈斑塊無顯著獨立相關性(P=0.217)；也為發(fā)現(xiàn)其與斑塊穩(wěn)定性及頸動脈IMT之間存在相關性。另外，多種族動脈粥樣硬化研究(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA)[39]，采用交叉設計方案探討血漿cys C水平與頸動脈IMT的關系，共納入6 557例無心血管臨床癥狀的患者，結(jié)果顯示，血漿cys C水平與IMT并不存在獨立性。

3cys C與缺血性腦卒中

目前cys C水平對缺血性腦卒中的影響尚有爭議。Seliger等[7]在對cys C與亞臨床型腦梗死(無臨床癥狀但影像學可以看到梗死灶)的關系研究中發(fā)現(xiàn)，血清cys C濃度與亞臨床型腦梗死發(fā)病相關，cys C表達水平增高是亞臨床型腦梗死的一個危險因素。Ni等[4，40]關于cys C與缺血性腦卒中的相關性研究認為，血清cys C水平與缺血性腦卒中明顯相關，與對照組相比，缺血性腦卒中后血清cys C水平都有不同程度的升高，且癥狀越重，梗死面積越大，血清cys C水平升高越明顯[41-43]。

然而，另有部分研究認為[44-45]，腦梗死患者空腹血清cys C水平低于正常對照組，提示cys C可能是腦梗死發(fā)病的保護因素。

在基礎研究方面，彭靜華等[46]應用線栓法建立大鼠大腦中動脈閉塞及再通模型。研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室給予抑制劑，應用HE、免疫組化、原位末端標記(TUNEL)染色及電鏡觀察大鼠大腦中動脈栓塞1 h后再灌注6 h、12 h、24 h、48 h、72 h半胱氨酸蛋白酶-3和上皮性鈣黏附蛋白的表達及神經(jīng)元凋亡程度的變化，結(jié)論認為半胱氨酸蛋白酶-3后繼上皮性鈣黏附蛋白的激活參與了鼠腦再灌注神經(jīng)元的凋亡，半胱氨酸蛋白酶-3抑制劑能一定程度降低缺血再灌注后神經(jīng)元凋亡，起到神經(jīng)保護作用，此結(jié)論得到一致認可[47-48]。

王曉勤等[49]通過對76例健康對照者及84例腦梗死住院患者清晨空腹全血血清cys C含量的測定發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者空腹血清cys C濃度低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相關分析發(fā)現(xiàn)，cys C血清水平與腦梗死發(fā)病呈負相關(r=-0.238，P=O.002)，所以認為cys C可能是腦梗死發(fā)病的一種保護因素。cys C是在缺血性腦卒中發(fā)病機制的保護性因素還是危險因素目前不太明確，有待進一步研究。

4結(jié)語與展望

血清cys C雖是腎臟功能的一項重要的檢測指標，不僅在腎臟疾病中顯示其特異性，而且越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其與心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等發(fā)生發(fā)展有關。缺血性腦卒中的高發(fā)病率、高病死率、高致殘率及高復發(fā)率給社會、家庭和患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔和巨大的精神壓力，開展血清胱抑素C與缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的相關性研究對其防治具有重大的經(jīng)濟和社會意義。

人類基因多態(tài)性的研究在闡明人體對疾病的易感性、耐受性和臨床表現(xiàn)的多樣性上發(fā)揮了重要的作用，在疾病基因多態(tài)性研究能推斷不同個體在同樣的致病條件下出現(xiàn)的不同病理反應和臨床表現(xiàn)，并對其并發(fā)癥的防治提供更加合理的基因水平的理論依據(jù)。cys C及基因多態(tài)性與缺血性腦卒中相關性研究的開展，對其發(fā)病機制、不同病因分型以及及早發(fā)現(xiàn)腦卒中高風險病人具有重要臨床和現(xiàn)實意義。

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(收稿2014-12-10)

【中圖分類號】R743.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0098-03