王宇陽 徐 梅? 秦亞瑋 劉丹彤

（1.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部 江蘇 徐州 221006；2.徐州醫(yī)科大學藥學院 江蘇 徐州 221004）

化療相關性惡心嘔吐（CINV）或術后惡心嘔吐（PONV）是癌癥患者最常見的并發(fā)癥。5-羥色胺3受體拮抗藥可通過選擇性拮抗外周神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺3的受體發(fā)揮強效止吐的作用[1]。鹽酸昂丹司瓊是較早應用于臨床的高選擇性5-羥色胺3受體拮抗藥之一。此藥不會引起錐體外系反應、過度鎮(zhèn)靜等不良反應，在臨床上被廣泛應用于治療CINV及PONV。研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質激素類藥物地塞米松具有增強5-HT3RAS對5-HT3R敏感性的作用。將地塞米松與昂丹司瓊聯(lián)合起來治療CINV及PONV能取得更優(yōu)的止吐作用。喹諾酮類藥物左氧氟沙星是臨床上治療感染性疾病的常用藥物。在接受手術治療的癌癥患者發(fā)生術后嘔吐和感染后可聯(lián)用左氧氟沙星與昂丹司瓊對其進行治療。但臨床研究證實，將地塞米松或左氧氟沙星與昂丹司瓊配伍后制成的藥液均具有不穩(wěn)定性，可能導致不可預測的醫(yī)療風險。在本次研究中，筆者分別考察將鹽酸昂丹司瓊注射液與地塞米松磷酸鈉注射液、鹽酸左氧氟沙星注射液在濃度為0.9%的NS注射液中配伍的穩(wěn)定性。

1 儀器與試劑

Intersil ODS-3 C18高效液相色譜儀，Phenomenex-C18高效液相色譜儀，MS304S型精密分析天平，ZKT-18F型真空脫氣儀，PHS-3C型精密pH計，ZWF-J6型注射液微粒分析儀，凈化工作臺，鹽酸昂丹司瓊注射液，鹽酸昂丹司瓊對照品，地塞米松磷酸鈉注射液，地塞米松磷酸鈉對照品，鹽酸左氧氟沙星注射液，鹽酸左氧氟沙星對照品，濃度為0.9%的氯化鈉注射液，甲醇（色譜純），甲酸（分析純）。L-苯丙氨酸、硫酸銅、三乙胺、磷酸、磷酸二氫鉀的純度均為分析純。水為新制的注射用水。

2 實驗方法

2.1 配伍液的配制方法 在室溫（25±1℃）、不避光的條件下，將2支鹽酸昂丹司瓊注射液（4ml：8mg）注入到含有20ml濃度為0.9%NS的一次性鎮(zhèn)痛泵輸液袋中混勻，用滅菌注射用水將2支5mg的地塞米松磷酸鈉復溶后注入上述的鹽酸昂丹司瓊輸液袋中混勻。另取1支鹽酸昂丹司瓊注射液注入到含100ml 濃度為0.9%NS的一次性鎮(zhèn)痛泵輸液袋中混勻。將1支鹽酸左氧氟沙星注射液（2ml：0.1g）注入上述的輸液袋中混勻，即得到質量濃度為0.8mg/ml的鹽酸昂丹司瓊與質量濃度為0.5mg/ml的地塞米松磷酸鈉的配伍液（A配伍液）、質量濃度為80μg/ml的鹽酸昂丹司瓊與質量濃度為1 mg/ml鹽酸左氧氟沙星的配伍液（B配伍液）。平行配制A配伍液與B配伍液各3份（n=3）。

2.2 含量測定方法

2.2.1 色譜條件 采用高效液相色譜法分別測定A、B配伍液中鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉及鹽酸左氧氟沙星的含量。對配伍液A進行檢測的條件是：色譜柱：Intersil ODS-3 C18（150mm×4.6mm，5μm），流動相：甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（甲酸調節(jié)pH為7.4）（65：35），柱溫：25℃，流速：0.8ml/min，檢測波長：240nm，進樣量：20μl。對配伍液B進行檢測的條件是：色譜柱：Phenomenex-C18（250mm×4.6mm，5μm），流動相：甲醇 -手性溶液（0.132%L-苯丙氨酸、0.1%硫酸銅、0.5%三乙胺，用磷酸調節(jié)pH至3.0）（15：85），柱溫：30℃，流速：1ml/min，檢測波長：293nm，進樣量：20μl。

2.2.2 對照品溶液的配制 分別取鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星對照品各適量，用流動相進行溶解定容，分別配制獲得2.5mg/ml的鹽酸昂丹司瓊、2.0mg/ml的地塞米松磷酸鈉、2.5mg/ml的鹽酸左氧氟沙星對照品儲備液備用。

2.2.3 標準曲線 精密吸取“2.2.2”項下鹽酸昂丹司瓊對照品的儲備液，置于容量瓶中，加超純水稀釋定容至質量濃度為 10μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、400μg/ml、800μg/ml、1000μg/ml的一系列溶液。按照“2.2.1”項下的色譜條件進樣，以峰面積為縱坐標，以對照品溶液的濃度為橫坐標，求得回歸曲線方程為：鹽酸昂丹司 瓊 A=6437.7C+255.0（r=0.9994，n=6），線性范圍：10～1000μg/ml，RSD為0.45%。以同法獲得地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星的線性回歸方程。地塞米松磷酸鈉的線性回歸方程為：A=5302.5C+169.9（r=0.9997，n=6），線性范圍為15～1000μg/ml，RSD為0.65%。鹽酸左氧氟沙星的線性回歸方程為：A=4472.1C+386.0（r=0.9998，n=6），線性范圍為20～1200μg/ml，RSD為0.55%。

2.2.4 回收率的測定 取適量“2.2.2”項下鹽酸昂丹司瓊對照品的儲備液，用超純水分別配制成50μg/ml、400μg/ml、900μg/ml的溶液，作為標準曲線線性范圍內低、中、高質量濃度的溶液，平行配制三份。在配制樣品后立即（0 h）進樣，測定峰面積，代入回歸方程，計算樣品的含量。以同法進行地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星的回收率測定。結果顯示，鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉及鹽酸左氧氟沙星的回收率分別為98.3～102.8%、98.5～101.2%、99.7～102.6%，符合相關的要求。

2.2.5 精密度的測定 精密吸取“2.2.3”項下的鹽酸昂丹司瓊（20μg/ml）、地塞米松磷酸鈉（20μg/ml）和鹽酸左氧氟沙星（20μg/ml）對照品溶液各20μl，對其重復測定6次，記錄峰面積，并計算RSD。結果顯示，鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉及鹽酸左氧氟沙星的精密度分別為1.28%、1.65%及1.09%，其精密度良好。

2.2.6 標準曲線溶液的穩(wěn)定性測定 取“2.2.2”項下鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星的對照品溶液，置于室溫下，分別于配伍后的1h、2h、5h、10h、15h、24h取樣，測定其峰面積，計算各藥物的質量濃度，以不同時間的測定濃度與0h測定濃度的百分比表示溶液在24h內的穩(wěn)定性。結果顯示，鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星含量的RSD分別為1.36%、1.25%及0.74%。

2.3 配伍液穩(wěn)定性的考察 將A、B配伍液的輸液袋置于室溫（24℃）下，于0h、1h、3h、8h、15h、24h取樣，按照“2.2.1”項下的色譜條件進樣，記錄其峰面積，代入各標準曲線方程，測定A、B配伍液中鹽酸昂丹司瓊、地塞米松磷酸鈉和鹽酸左氧氟沙星的濃度。于不同時間點取配伍液各適量，置于潔凈具塞的比色管中，以0.9%的NS做為空白對照品，觀察配伍液的外觀。同時，對A、B配伍液進行pH和不溶性微粒的相關測定。

2.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采t檢驗，用均數(shù)±標準差（χ±s）表示，以P＜0.05表示差異有顯著性意義。

3 結果

3.1 A、B配伍液中相關的藥物在配伍后的不同時間點其含量的變化 以A、B配伍液在配伍后0h其中相關藥物的含量為100%做為該藥物的初始濃度進行分析，A配伍液在配伍后的24h內，其中鹽酸昂丹司瓊的濃度降至初始濃度的87.56%，地塞米松磷酸鈉的濃度降至初始濃度的97.05%。B配伍液在配伍后的24h內，其中鹽酸昂丹司瓊的濃度降至初始濃度的89.23%，其中鹽酸左氧氟沙星的濃度降至初始濃度的92.38%。國際藥物配伍穩(wěn)定性標準規(guī)定，在多種藥物配伍后的24h內，其中相關藥物的濃度大于其初始濃度的95%，說明其具有化學穩(wěn)定性[4]。可見，A配伍液中的鹽酸昂丹司瓊具有化學不穩(wěn)定性，其與地塞米松磷酸鈉存在配伍禁忌。B配伍液中鹽酸昂丹司瓊和鹽酸左氧氟沙星也具有化學不穩(wěn)定性，同樣存在配伍禁忌。詳情見表1：

3.2 對A、B配伍液在不同時間點其外觀及pH值變化情況的分析 在不同時間點通過比色管觀察A、B配伍液的外觀是否有顏色的變化或有氣體、沉淀產(chǎn)生。用pH計測量A、B配伍液在配伍后的各時間點其pH值的變化情況。對每個樣本連續(xù)測定3次pH值，取平均值做為檢測結果。結果顯示，當A配伍液中的鹽酸昂丹司瓊（質量濃度為0.8mg/ml）與地塞米松磷酸鈉（質量濃度為0.5mg/ml）在濃度為0.9%NS的輸液袋中混合時，其交界處迅速呈現(xiàn)乳白色，繼而出現(xiàn)白色絮狀物沉淀，隨著時間的延長其沉淀物的顏色逐漸加深，經(jīng)振搖后不消失。當B配伍液中的鹽酸昂丹司瓊（質量濃度為80μg/ml）與左氧氟沙星（質量濃度為1mg/ml）混合后立即出現(xiàn)白色渾濁物，稍后出現(xiàn)白色絮狀物，在進行振蕩后絮狀物不消失，無氣體產(chǎn)生。在配伍后，A配伍液的pH值在4.71～5.26之間波動，隨著時間的延長其pH值逐漸降低，在24h內其pH值的變化率為10.46%?？梢?，A配伍液在配伍的24h內其pH值不穩(wěn)定。在配伍后隨著時間的延長，B配伍液的pH值逐漸升高，在24h內其pH值的變化率為17.88%，可見其具有不穩(wěn)定性。詳情見表2。

表1 A、B配伍液中相關藥物在配伍后不同時間點含量的變化（n=3，±s）

表1 A、B配伍液中相關藥物在配伍后不同時間點含量的變化（n=3，±s）

組別 藥物 初始濃度（μg/ml） 與初始濃度百分比（%）1 h 3 h 8 h 15 h 24 h A 鹽酸昂丹司瓊 750.38 95.23±0.1 94.37±0.1 91.28±0.2 89.72±0.1 87.56±0.2地塞米松磷酸鈉 459.92 99.38±0.2 99.27±0.1 98.45±0.1 97.23±0.1 97.05±0.2 B 鹽酸昂丹司瓊 75.41 97.55±0.2 96.08±0.1 93.37±0.2 99.16±0.2 89.23±0.2鹽酸左氧氟沙星 892.36 98.72±0.2 97.82±0.2 96.02±0.1 95.44±0.1 92.38±0.1

表2 A、B配伍液在配伍后的不同時間點其外觀及pH值的變化（n=3）

3.3 對A、B配伍液中微粒數(shù)的測定 采用《中國藥典》（2015年版）附錄IXC中的不溶性微粒檢查法-光阻法檢測A、B配伍液在配伍后的0h和3h其中微粒的計數(shù)。記錄A、B配伍液中≧2μm的微粒、≧5μm的微粒、≧10μm的微粒、≧25μm微粒的計數(shù)，對同一樣品連續(xù)測定5次，取平均值做為最終的測定值。按照規(guī)定，每1ml的藥物溶液中≧10μm的微粒不可超過25粒，且≧25μm的微粒不可超過3粒，否則可判定其不合格。本次研究的結果顯示，A、B配伍液在配伍后的3h內其中微粒的計數(shù)均有所升高，均屬于不合格的藥物溶液。詳情見表3。

表3 對A、B配伍液中微粒數(shù)的測定（個/ml，n=5）

4 討論

對癌癥患者進行化療及放射治療能促進其小腸內5-羥色胺（5-HT）的釋放。5-HT可作用于5-HT3R，激活迷走神經(jīng)的傳入支，引起嘔吐反射。迷走神經(jīng)傳入支的激動又可引起第四腦室底部Postrema 區(qū)5-HT的釋放，加強嘔吐中樞的功能。鹽酸昂丹司瓊可通過阻斷外周和中樞神經(jīng)的5-HT3受體發(fā)揮預防惡心、嘔吐的作用[5]。地塞米松磷酸鈉抑制嘔吐的機制可能是：此藥可抑制人體內前列腺素的合成，消除色氨酸前體，降低化學感受誘發(fā)區(qū)（CTZ）中5-HT3的含量，穩(wěn)定CTZ的細胞膜，控制腸道內5-HT3的含量，促進內啡肽的釋放，改變血-腦脊液屏障對白蛋白的通透性，降低大腦極后區(qū)催吐感受區(qū)中5-HT3的含量，進而可發(fā)揮抑制嘔吐的作用。聯(lián)合應用地塞米松磷酸鈉與鹽酸昂丹司瓊可增強5-HT3R對昂丹司瓊的敏感性，而且地塞米松磷酸鈉較長的半衰期可彌補鹽酸昂丹司瓊作用時間短的缺陷[2]。鹽酸昂丹司瓊注射液的單次常用量為4～32mg。在聯(lián)用地塞米松磷酸鈉與鹽酸昂丹司瓊治療CINV時，地塞米松磷酸鈉的常用量為4～20 mg[3]。

在臨床用藥的過程中，藥物的穩(wěn)定性會直接影響到其有效性與安全性。為患者輸注澄明度不合格的藥液可使其發(fā)生靜脈炎、肉芽腫、肺動脈瓣閉鎖不全等不良反應。

本次研究的結果顯示，鹽酸昂丹司瓊與地塞米松磷酸鈉、左氧氟沙星均具有配伍禁忌。將鹽酸昂丹司瓊與地塞米松磷酸鈉或左氧氟沙星配伍使用時，配伍液中鹽酸昂丹司瓊的濃度可顯著降低。導致這一情況的原因可能是：聚氯乙烯（PVC）輸液袋具有吸附鹽酸昂丹司瓊的作用，或配伍液發(fā)生理化性質的改變。雷凱的研究結果顯示，在將較低質量濃度的鹽酸昂丹司瓊（質量濃度為0.08 mg/ml）和地塞米松磷酸鈉（質量濃度為0.1 mg/ml或0.2 mg/ml）配伍時，在24 h 內其配伍的相容性較高[4]。國內外的文獻對于將鹽酸昂丹司瓊與地塞米松磷酸鈉配伍使用是否會使其發(fā)生相互作用尚無一致的結論。這可能是因不同的制藥廠家生產(chǎn)這兩種藥物的工藝及輔料不同所致。在臨床用藥的過程中，醫(yī)師、藥師及護士都要全面了解為患者進行用藥治療時可影響其所用藥物穩(wěn)定性的因素，在循證醫(yī)學的指導下謹慎地把好藥物配伍的關卡，不聯(lián)用存在配伍禁忌的藥物，并加強用藥巡視（尤其應警惕個別藥物可引起的遲發(fā)性反應）。筆者建議，在為患者聯(lián)用鹽酸昂丹司瓊與地塞米松磷酸鈉或鹽酸左氧氟沙星時，不要在同一靜脈通路中使用三通管同時為其輸注兩種藥物。我們應在使用茂非滴管為患者輸注鹽酸昂丹司瓊后，用20ml濃度為0.9%的 NS注射液或濃度為5%的葡萄糖注射液沖管，然后為其滴注地塞米松磷酸鈉或鹽酸左氧氟沙星（或在為其靜脈注射兩種藥物的間期為其輸注少量濃度為0.9%的 NS注射液或濃度為5%的葡萄糖注射液），以免這兩種藥物因直接接觸而引起不良反應[5]。在為患者聯(lián)用鹽酸昂丹司瓊注射液與地塞米松磷酸鈉或鹽酸左氧氟沙星時若其已出現(xiàn)不良反應，應立即為其更換輸液器，加強對其用藥反應的觀察，并耐心地為其做好病情解釋和安撫工作。

[1] 余勇軍，紀木火. 地塞米松聯(lián)合昂丹司瓊預防腹腔鏡膽囊切除術后惡心嘔吐的療效觀察[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2010，3l（7）：1072-1073.

[2] 韓清波，羅峰. 地塞米松注射液與昂丹司瓊注射液存在配伍禁忌[J]. 中國實用護理雜志，2011，27（9）：33.

[3] 紀春青. 地塞米松磷酸鈉注射液與鹽酸昂丹司瓊注射液存在配伍禁忌[J]. 中國藥物經(jīng)濟學，2012，7（3）：274.

[4] 雷凱，何光照，盧明，等. 鹽酸昂丹司瓊注射液與注射用地塞米松磷酸鈉的配伍相容性研究[J]. 中國藥學雜志，2016，51（6）：494.

[5] 趙娜. 鹽酸昂丹司瓊注射液與地塞米松注射液存在配伍禁忌[J]. 護理研究，2009，23（7）：1906.