郄文斌，溫君琳，屠偉峰，周紅艷

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學，廣州 510515)

帕洛諾司瓊與手術后惡心嘔吐

郄文斌1，溫君琳2，屠偉峰1，周紅艷2

(1.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010；2.南方醫(yī)科大學，廣州 510515)

惡心嘔吐是麻醉及手術后最常見的并發(fā)癥之一。手術后惡心嘔吐常常讓患者難以忍受。在臨床工作中合理應用止吐藥物不僅可以提高患者的舒適度和滿意度，而且可以減少醫(yī)療支出與住院時間。臨床上用于治療手術后惡心嘔吐的藥物主要包括5-羥色胺(5-HT3)受體阻斷藥、精神安定類藥物和多巴胺受體阻斷藥，而5-HT3受體阻斷藥由于其特異性高、效果良好等優(yōu)點，逐步成為預防手術后惡心嘔吐的一線藥物。帕洛諾司瓊是第2代5- HT3受體阻斷藥，對手術后急性和遲發(fā)性惡心嘔吐及其他不良反應均有較好的抑制作用，具有作用時間長、不良反應少、效果確切等優(yōu)勢。

帕洛諾司瓊；惡心嘔吐，手術后；阻斷藥，5羥色胺受體

惡心、嘔吐是麻醉及手術后最常見的并發(fā)癥之一，可分為急性嘔吐、遲發(fā)性嘔吐和期待性嘔吐，分別指手術后24 h內出現的嘔吐、手術后24 h以后出現的嘔吐以及患者在給予麻醉藥前即發(fā)生的嘔吐。手術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting ，PONV)是外科手術后患者抱怨最多的，發(fā)生率高達30%，在某些高危因素的人群中，若不進行干預，惡心、嘔吐發(fā)生率70%～80%。1991年，第一代選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受體阻斷藥昂丹司瓊批準上市，之后格拉司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊和帕洛諾司瓊等相繼上市，不僅廣泛應用于預防和治療化療后的惡心嘔吐，也被廣泛應用于預防和治療麻醉及手術后惡心嘔吐。

1 5-HT3受體阻斷藥用于預防PONV的現狀

5-HT3受體阻斷藥、精神安定類藥物和多巴胺受體阻斷藥等藥物均可用于惡心嘔吐的預防和治療，其中5-HT3受體阻斷藥由于其強大的止吐效果(尤其合用糖皮質激素時)、較少的不良反應而倍受青睞。2003年《預防手術后惡心嘔吐指南》推薦5-HT3受體阻斷藥作為抑制高危人群惡心嘔吐的一線藥物，同時也被推薦用來治療化學治療(化療)、輻射、麻醉誘導的惡心嘔吐以及腸易激綜合征。此后對其他方面(例如疼痛和藥物依賴)的治療作用也逐步被發(fā)現。在帕洛諾司瓊用于臨床之前，TANG等[1]對其他5-HT3受體阻斷藥(昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊和多拉司瓊)預防手術后24 h惡心嘔吐的療效和安全性進行Meta分析，發(fā)現格拉司瓊明顯優(yōu)于昂丹司瓊和多拉司瓊，而對手術后嘔吐而言，昂丹司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊和格拉司瓊效果相似。在帕洛諾司瓊上市后，其臨床療效和安全性似乎更具優(yōu)勢[2-4]。

2 帕洛諾司瓊的作用特點

帕洛諾司瓊是一種高選擇性、競爭性5-HT3受體阻斷藥，可與5-HT3受體選擇性結合，通過競爭性抑制和變構抑制5-HT3受體而產生協同作用[5]，而與5-HT1、5-HT2、多巴胺受體、毒蕈堿受體及組胺H1受體均無結合[6]，且帕洛諾司瓊與5-HT3受體的親和力至少是其他同類阻斷藥的30倍[7]，能更好地預防化療藥物及麻醉手術引起的惡心嘔吐。

帕洛諾司瓊半衰期長達40 h，治療中位有效期超過120 h[6]，最先被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準作為治療化療誘導的惡心嘔吐的藥物，Ⅲ期臨床試驗成功后，2008年被FDA批準用于預防手術后惡心嘔吐。在鹽酸帕洛諾司瓊對健康人體的藥動學研究中發(fā)現，帕洛諾司瓊可使健康人出現輕度腹痛、腹脹、大便干燥、大便次數減少等消化道癥狀，或者輕度乏力、惡心、頭暈、頭痛等癥狀，但這些癥狀均具有自限性[8]。目前，國內外對帕洛諾司瓊用于防治PONV進行了數十項臨床試驗，內容包括不同用藥劑量、不同手術部位以及聯合用藥等。在一項對384例PONV危險患者的前瞻、隨機、雙盲、多中心的臨床觀察中發(fā)現，帕洛諾司瓊(0.075 mg)與安慰藥比較，能夠顯著增加患者24和72 h的完全緩解率，而帕洛諾司瓊組和安慰藥組不良事件包括頭暈、頭痛、疲勞、腹瀉、失眠、便秘等的發(fā)生率差異無統計學意義(P=0.410)[9]。這似乎表明，帕洛諾司瓊對PONV危險患者的不良作用并無特異性表現。

3 帕洛諾司瓊在PONV中的臨床應用

3.1 帕洛諾司瓊用藥劑量的選擇 KOVAC等[10]對544例行婦科手術或者乳腺手術的女性非吸煙或者有暈動病的高?；颊哌M行隨機分組觀察，分別于麻醉誘導前給予帕洛諾司瓊0.025，0.050和0.075 mg和安慰藥，結果發(fā)現靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg可以有效減緩惡心程度，小劑量則效果不明顯。類似研究表明，麻醉誘導前靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg比格拉司瓊2.5 mg能夠更有效長期預防腹腔鏡膽囊切除手術后惡心嘔吐[11]。

3.2 帕洛諾司瓊在甲狀腺切除手術中的應用 MOON等[12]對帕洛諾司瓊和昂丹司瓊在甲狀腺切除手術中的應用進行了一項隨機、雙盲、前瞻性研究。該研究對手術后采取患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)的100例女性、非吸煙患者進行了比較。研究中昂丹司瓊組靜脈給予昂丹司瓊8 mg并在手術后靜脈PCA中加入昂丹司瓊16 mg，帕洛諾司瓊組僅靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg。結果表明，在含有芬太尼的PCA中，帕洛諾司瓊組的惡心嘔吐發(fā)生率及嚴重程度均明顯低于前者(P=0.045)，尤其在手術后2～24 h，而頭暈、頭痛、嗜睡等不良反應無明顯區(qū)別。

3.3 帕洛諾司瓊在婦科手術中的應用 在一項隨機、對照、雙盲的研究中，PARK等[13]對90例婦科腹腔鏡手術后患者分別用昂丹司瓊和帕洛諾司瓊進行觀察，在麻醉誘導前分別靜脈給予帕洛諾司瓊0.075 mg或昂丹司瓊8 mg，結果發(fā)現對于預防手術后24 h的惡心嘔吐，帕洛諾司瓊0.075 mg比昂丹司瓊8 mg更有效。另一項對婦產科腹腔鏡手術后采用PCIA的患者進行觀察發(fā)現，靜脈注射帕洛諾司瓊0.075 mg與靜脈注射昂丹司瓊8 mg比較，預防PONV的效果相似，但帕洛諾司瓊組嘔吐的發(fā)生率更低(P=0.025)[14]。

3.4 帕洛諾司瓊與糖皮質激素聯合用藥 在一項對120例婦科腹腔鏡手術患者PONV的觀察中，麻醉誘導前分別給予帕洛諾司瓊0.25 mg，地塞米松10 mg，帕洛諾司瓊0.25 mg+地塞米松10 mg，患者手術后均用舒芬太尼進行鎮(zhèn)痛，結果發(fā)現靜脈注射帕洛諾司瓊0.25 mg可緩解手術后24 h PONV狀況，但可出現不同程度的不良反應(頭痛、便秘、皮疹和腹瀉等)；而在聯合用藥組中，地塞米松延長帕洛諾司瓊的鎮(zhèn)吐作用至手術后48 h，并且能夠降低不良反應發(fā)生率[15]。APFEL等[16]指出，地塞米松合并應用5-HT3受體阻斷藥預防全憑靜脈麻醉PONV合適。研究表明，糖皮質激素可有效預防PONV，且麻醉誘導前給藥的預防效果要優(yōu)于手術結束時給藥，臨床上多合用其他止吐藥物。地塞米松是一種長效糖皮質激素，其生物半衰期為36～48 h，研究發(fā)現地塞米松4～5 mg與8～10 mg預防PONV效果類似，從經濟和安全角度建議地塞米松4 mg作為預防PONV的合適劑量[17]。MANSOUR[18]對腹腔鏡手術的高危人群進行觀察，發(fā)現麻醉誘導前靜脈注射地塞米松8 mg +帕洛諾司瓊0.075 mg后能夠有效預防6～24 h的PONV，而且患者滿意度也明顯高于其他組；但也有對腹腔鏡腹部手術的研究得出不一致的結論，即帕洛諾司瓊同地塞米松合用，與單獨應用帕洛諾司瓊比較并無優(yōu)勢[19]。由于糖皮質激素潛在的不良反應，對于PONV高危人群是否常規(guī)應用糖皮質激素仍需進一步觀察。

3.5 帕洛諾司瓊在兒童中的應用 除了有效用于成人外，帕洛諾司瓊也可用于防治小兒惡心嘔吐。YILDIRIM等[20]觀察行全身麻醉患兒286例，結果與安慰藥比較，麻醉誘導前給予帕洛諾司瓊2.5，5.0或7.5 μg均能顯著降低PONV(P<0.05)，并推薦2.5 μg作為預防兒童牙齒修復手術后惡心嘔吐的有效劑量。BICER等[21]對150例小兒斜視手術后惡心嘔吐的預防用藥劑量進行研究，結果顯示，0.5，1.0和1.5 μg·kg-1帕洛諾司瓊均可作為預防小兒斜視PONV的合適劑量，且未發(fā)現頭痛、便秘等不良反應。帕洛諾司瓊是治療兒童惡心嘔吐更好的選擇，安全有效，且有較高的性價比[22]。

帕洛諾司瓊除了靜脈給藥方式外，還可進行口服。GRUNBERG等[23]對化療患者口服帕洛諾司瓊進行研究，結果發(fā)現口服0.25，0.50，0.75 mg的效果與靜脈注射0.25 mg的療效和安全性相似，并推薦口服0.50 mg作為化療患者抑制急性和延遲性惡心嘔吐的合適劑量。帕洛諾司瓊口服給藥后吸收良好，其生物利用度高達97%[24]。

4 展望

除了常規(guī)手術后的惡心嘔吐外，PONV在門診手術患者中的發(fā)生率也很高。據統計，美國每年有超過3 400萬患者行門診手術，其中超過1/3的患者有PONV[25]。因此，控制PONV，除了藥物預防之外，還要做好隨訪工作。雖然《預防手術后惡心嘔吐指南》中指出，5-HT3受體阻斷藥是治療PONV的一線藥物，但是并沒有具體指出各種拮抗藥之間的區(qū)別，也沒有明確給出用藥劑量的選擇及給藥時間[26]。多中心、隨機、對照的研究結果顯示，帕洛諾司瓊作為一種新型的5-HT3受體阻斷藥，對急性及延遲性惡心嘔吐的抑制作用強，持續(xù)時間久，與其他5-HT3受體阻斷藥比較，在療效、安全性方面均具有優(yōu)勢。除此之外，帕洛諾司瓊預先給藥還可以明顯降低丙泊酚和羅庫溴銨靜脈注射引起的疼痛發(fā)生率[27-28]。綜上所述，帕洛諾司瓊是一種很有潛力的臨床藥物，但是關于它在防治PONV中的用藥劑量、用藥時間、不良反應等問題，目前研究尚淺，仍需進一步探索。

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2014-04-28

2014-08-05

郄文斌(1973-)，男，云南普洱人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事臨床麻醉工作。電話：020-36653504，E-mail：qwenbin@outlook.com。

屠偉峰(1961-)，男，浙江余姚人，主任醫(yī)師，博士生導師，主要從事麻醉臨床與基礎研究工作。電話：020-86653504，E-mail：wftuyx02@163.com。

R975.4；R442.1

B

1004-0781(2015)09-1196-04

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.021